C’est une interview qui marque une « date majeure dans l'histoire de la crise du Lévothyrox », selon l’Association française des malades de la thyroïde (AFMT), qui prédit « un avant et un après ». Dans un entretien publié dans « Le Parisien », le Pr Philippe Lechat, ancien directeur de l’évaluation des médicaments à l’Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM), met en cause la méthode des études de bioéquivalence moyenne utilisées pour évaluer la mise sur le marché des médicaments génériques.
En 2012, le Pr Lechat était à l’origine, pour le compte de l’agence des médicaments, d’une demande, adressée au laboratoire Merck, fabricant du médicament, pour le remplacement de l’ancienne formule du Lévothyrox. Mise sur le marché en 2017, la nouvelle formule a rapidement été suspectée de provoquer des effets indésirables chez de nombreux patients.
Mais les plaintes de ces patients ont alors été qualifiées de « buzz médiatique » ou d’« effet nocebo », rappelle l’AFMT. Face au « mur du silence » entourant ces plaintes, poursuit l’association, plusieurs procédures judiciaires ont été lancées. Si certaines sont encore en cours, une condamnation a déjà été prononcée contre Merck pour « défaut d’information » des patients, le laboratoire devant verser 1 000 euros à plus de 3 000 patients.
Des effets individuels non pris en compte par la bioéquivalence moyenne
Le 19 août, le Pr Lechat est revenu indirectement sur cette affaire avec la publication dans « European Journal of Drug Metabolism ans Pharmacokinetics » d’un article contestant la méthodologie des études de bioéquivalence moyenne, sur laquelle repose l’autorisation de mise sur le marché des médicaments génériques. « Une telle méthodologie ne peut garantir l'absence d'impact thérapeutique notamment pour les médicaments à index thérapeutique étroit », estime-t-il.
« L’effet thérapeutique d’une substance active est lié à son exposition dans le sang. Mais entre une version initiale et un générique, on accepte une différence de 20 %, en moyenne. C’est là que le bât blesse. Mathématiquement, "moyenne", cela veut dire qu’un tiers, voire 50 % des malades vont sortir de cet intervalle de confiance. Ce fut le cas avec le Lévothyrox. Une partie des patients ont vu leur traitement se déséquilibrer », explique-t-il au « Parisien », ajoutant que « cette méthode de bioéquivalence moyenne est la référence mondiale depuis plus de trente ans. Or, elle peut avoir un impact négatif pour le patient ».
Selon lui, le changement de formule est ainsi « la seule explication raisonnable » aux effets indésirables rapportés par les patients : « Le retentissement médiatique qu’a pris l’affaire a pu créer un potentiel effet nocebo, mais ce n’est pas la raison principale », insiste-t-il.
Près de 30 000 cas d’effets secondaires recensés en France
« L’ANSM était convaincue des critères de la bioéquivalence moyenne et n’a pas réalisé qu’un certain nombre de patients allaient sortir des clous. On a fait, sans le vouloir, une expérimentation à grande échelle », concède-t-il également, soulignant qu’« officiellement », 1,43 % des deux millions de patients concernés par le changement de formule, ont eu des troubles, soit « beaucoup, beaucoup de monde » (28 600 personnes).
Pour l’AFMT, les propos du Pr Lechat fissurent le « mur du silence » autour du « véritable "tsunami" d'effets indésirables, touchant, en quelques mois, plusieurs dizaines de milliers de patients ». Si l’association salue la « prise de risque personnelle » et le « souci de vérité scientifique » du Pr Lechat, elle dénonce un « déni de réalité » des autorités sanitaires « fondé sur le dogme d'une étude de bioéquivalence supposée garantir la sécurité de tous » et espère une « libération de la parole d'autres acteurs ».
Soulignant le lancement de travaux « pour trouver une méthode garantissant l’absence d’impact thérapeutique lors du remplacement d’un médicament de référence par un générique », le Pr Lechat enfonce le clou : « L’idée est bien que ce qui s’est passé avec le Lévothyrox ne se reproduise plus. »
Défaut d'information
L’affaire avait déjà produit des retombées. Dès septembre 2017, la ministre de la Santé d'alors, la Pr Agnès Buzyn, avait reconnu « un défaut d'information » sur le changement de formule du Lévothyrox et appelait à un débat apaisé. « Les patients rencontrent des effets secondaires réels, il ne faut pas les minimiser. Mais ils sont passagers pour la plupart d'entre eux », soulignait-elle à l'époque.
En septembre 2018, le rapport « Information et médicament », issu d’une mission coprésidée par le Dr Gérald Kierzek, médecin urgentiste, et Magali Leo, représentante d'association de patients, concluait également que la crise du Lévothyrox avait révélé « de manière particulièrement aiguë les dysfonctionnements possibles en matière d'information et de communication ». Les autorités sanitaires se voyaient reprocher une « absence d'anticipation et d'accompagnement », une « absence de réaction aux nombreux signaux facilement repérables sur la toile » ou encore une « communication de crise artisanale et insuffisamment coordonnée ».
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