L ES premières découvertes des causes génétiques de la maladie d'Alzheimer ont été faites en étudiant les larges familles affectées de la forme rare à début précoce (avant 65 ans), dont la transmission est autosomique dominante. La première cause découverte en 1991, par le Dr Alison Goate, est la mutation du gène APP (protéine précurseur de l'amyloïde bêta) sur le chromosome 21. Puis, des mutations des gènes de la préséniline 1 (chr 14) et de la préséniline 2 (chr 1) ont été identifiées comme deux autres causes de forme précoce de maladie d'Alzheimer. Les mutations de ces trois gènes affectent le métabolisme de l'APP et entraînent des taux élevés d'amyloïde bêta 42 dans le plasma et le cerveau. Mais la forme la plus fréquente de la maladie d'Alzheimer, tardive et survenant après 65 ans, ne présente pas de mode de transmission héréditaire clair.
Jusqu'ici un seul facteur de risque génétique a été identifié : l'allèle E4 du gène de l'apolipoprotéine E (APO E). Les porteurs de cet allèle ont trois à huit fois plus de risques de développer la maladie d'Alzheimer tardive.
D'autres facteurs génétiques
Mais seulement la moitié des patients affectés de la forme tardive portent l'allèle APO E4, ce qui indique que d'autres facteurs génétiques et environnementaux jouent un rôle important.
Trois équipes ont fait un pas majeur vers la découverte d'un ou de plusieurs nouveaux facteurs de risque génétique pour la maladie d'Alzheimer tardive.
Le Dr Alison Goate (Washington School of Medicine, Saint Louis, MO) et son équipe internationale ont étudié 429 paires de frères et sœurs affectés de maladie d'Alzheimer tardive. Les échantillons d'ADN ont été obtenus du National Institute of Mental Health, du National Institute on Aging et d'une série du Royaume-Uni. En examinant tout le génome à l'aide de marqueurs, leur étude de liaison génétique détecte un locus de susceptibilité pour la maladie d'Alzheimer sur une petite région du chromosome 10 (entre les marqueurs D10S1227 et D10S1225), avec un lod score maximum de 3,83. Deux points importants sont soulignés par le Dr Goate. « Premièrement, ce locus de susceptibilité semble avoir, dans notre série, un effet aussi important sur le risque que l'allèle APO E4. Deuxièmement, son effet est indépendant de l'allèle APO E4 ; il n'interagit pas avec ce gène. »
En augmentant les taux d'amyloïde bêta 42
Michael Hutton, Steven Younkin (Mayo Clinic, Jacksonville, FL) et coll. confirment ce locus de susceptibilité sur le chromosome 10 et suggèrent qu'il élève le risque de maladie d'Alzheimer en augmentant les taux d'amyloïde bêta 42. Ils ont utilisé une série différente de patients affectés et une approche complètement autre. Les chercheurs se sont concentrés sur les taux plasmatiques élevés d'amyloïde bêta 42, un marqueur préclinique de maladie d'Alzheimer tardive. Ils ont étudié 5 familles (124 personnes) identifiées par un membre affecté de la forme tardive et ayant des taux extrêmement élevés d'amyloïde bêta 42. En examinant 5 régions chromosomiques, leur étude de liaison génétique détecte un locus qui élève les taux d'amyloïde bêta 42 dans la même région du chromosome 10 que celle identifiée par Goate et coll. (lod score maximal de 3,93).
Le gène IDE (insulin degrading enzyme)
Une autre équipe dirigée par Rudolph Tanzi (Harvard Medical School, Boston) s'est concentrée sur le gène IDE (insulin degrading enzyme), qui interviendrait dans la dégradation de l'amyloïde bêta et représente donc un gène candidat pour la maladie d'Alzheimer. En utilisant 6 marqueurs génétiques voisins du lieu présumé du gène IDE sur le chromosome 10q23-25, ils ont conduit une analyse de liaison génétique auprès de 435 familles affectées d'Alzheimer (1 426 personnes). L'analyse révèle une liaison significative entre deux marqueurs (dont D10S583 situé très près du gène IDE) et la maladie, en particulier dans les familles affectées de la forme tardive. Ce locus de susceptibilité est proche, mais différent, de celui identifié par Goates et Tanzi et il reste à déterminer s'ils représentent, en fait, un même locus de susceptibilité ou deux locus différents.
Le prochain pas, maintenant, est de découvrir le ou les gènes impliqués sur le chromosome 10. La découverte de ce(s) gène(s) offre l'espoir de pouvoir identifier les personnes à risque, de mettre au point des traitements et d'intervenir sur le développement ou la progression de la maladie d'Alzheimer.
« Science » 22 décembre 2000, pp. 2302, 2303, 2304.
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