De notre correspondante
à New York
P UISQUE de nombreux médicaments antinéoplasiques exercent leurs effets cytotoxiques sur les cellules se divisant rapidement - une des caractéristiques des cellules cancéreuses -, ils sont aussi toxiques pour certains tissus normaux à division rapide, comme la moelle osseuse, la muqueuse intestinale et les follicules du cuir chevelu.
Cette toxicité sur les follicules du cuir chevelu provoque une perte de cheveux qui, bien que passagère, est une des complications de la chimiothérapie les plus angoissantes psychologiquement.
Des chercheurs ont peut-être trouvé le moyen de prévenir cette alopécie. Steven Davis et coll. (GlaxoWellcome Research and Development, Research Triangle Park, Caroline du Nord) ont exploré l'inhibition locale de l'enzyme CDK2 (Cyclin-Dependent Kinase 2).
La protéine kinase CDK2
Cette protéine kinase régule positivement la progression du cycle de division cellulaire. Par conséquent, on a pensé que son inhibition au niveau des follicules du cuir chevelu pourrait éventuellement, en arrêtant leur division cellulaire, réduire la sensibilité de ces cellules aux agents anticancéreux.
Les chercheurs ont tout d'abord développé de petites molécules puissamment inhibitrices de CDK2. Ils y sont parvenus en déterminant la structure cristalline de CDK2 liée à un faible inhibiteur connu de l'enzyme, puis en utilisant cette information pour synthétiser des analogues se liant plus étroitement a l'enzyme. Ils ont ainsi synthétisé un puissant inhibiteur de CDK2.
Ils ont ensuite constaté que ce composé protège in vitro des fibroblastes humains contre la toxicité de divers agents anticancéreux.
Travaux sur deux modèles animaux
L'étape suivante a été l'expérimentation animale. L'équipe a évalué cet inhibiteur de CDK2 dans deux modèles animaux.
Tout d'abord, un modèle animal de croissance du cheveu humain, afin d'examiner si l'épithélium du follicule du cuir chevelu est sensible à l'arrêt de croissance par l'inhibiteur de CDK2. Dans ce modèle, des prélèvements de cuir chevelu humain sont greffés sur la peau de souris immunodéficientes qui ne peuvent les rejeter. Lorsqu'ils ont appliqué localement l'inhibiteur CDK2 sur les greffes de cheveux qui poussaient activement, ils ont observé que la division cellulaire des follicules pileux s'arrête bien de façon réversible.
Ils ont ensuite examiné, dans un modèle animal d'alopécie induite par chimiothérapie, l'efficacité in vivo de l'inhibiteur de CDK2. Des rats nouveau-nés ont été prétraités par application locale, sur la tête, de l'inhibiteur de CDK2, puis soumis à la chimiothérapie soit par etoposide soit par la combinaison cyclophosphamide/doxorubicine.
Traitement en applications locales
Les rats témoins non prétraités ont tous perdu leurs poils. En revanche, les rats prétraités soumis a l'etoposide ont été complètement protégés de l'alopécie pour 50 % d'entre eux et 20 % ont été partiellement protégés. L'inhibiteur CDK2 chez les rats soumis à la combinaison cyclophosphamide/doxorubicine protège 33 % d'entre eux de l'alopécie.
Ce traitement ne devrait pas antagoniser l'effet antitumoral des agents anticancéreux, puisqu'il est seulement appliqué sur la tête et passe très peu dans la circulation systémique. De plus, les chercheurs ont vérifié in vitro et in vivo, dans un modèle animal de tumeur humaine du côlon, que l'inhibiteur CDK2 ne diminue pas l'efficacité des agents anticancéreux. Qui plus est, les inhibiteurs de CDK2 pourraient même, selon une recherche récente, détruire sélectivement les cellules tumorales et offrir de potentiels agents antinéoplasiques.
« Un énorme progrès »
Cet inhibiteur CDK2 est encore en tout début d'évaluation préclinique, et il reste à savoir s'il protégera autant les patients cancéreux contre la perte de cheveux. Mais, selon le Dr David Fisher, un cancérologue du fameux Dana-Farber Cancer Institute à Boston, ces travaux représentent un « énorme progrès ». En outre, suggère-t-il, la même approche pourrait éventuellement être développée pour protéger l'intestin de la toxicité des agents anticancéreux - toxicité provoquant nausées et vomissements - en produisant une version non absorbable.
« Science » du 5 janvier 2001, pp. 134 et 25.
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