Contre l’athérosclérose, cibler la perméabilité endothéliale

DE NOTRE CORRESPONDANTE

L’ÂGE constitue le principal facteur de risque de l’athérosclérose. Le vieillissement s’accompagne également d’une rigidification des parois vasculaires, due a des changements de la matrice extracellulaire. « Nous voulions comprendre comment le vieillissement est lié à l’athérosclérose, et comment le mécanisme de la rigidification des vaisseaux intervient dans ce lien », raconte le Dr Cynthia Reinhart-King, chercheuse en ingénierie biomédicale à l’université Cornell (IIthaca, New York).

Le passage d’un colorant entre les cellules.

Pour cela, Huynh, Reinhart-King et coll. ont étudié, in vitro et ex vivo, des modèles de rigidification et de vieillissement des parois vasculaires. En pratique, ils ont cultivé des cellules endothéliales (d’aorte bovine) sur des hydrogels synthétiques fabriqués de façon à présenter l’élasticité d’endartères jeunes et âgées, puis ils ont mesuré le passage d’un colorant entre les cellules endothéliales. Le modèle in vitro montre que les monocouches endothéliales reposant sur des matrices plus rigides présentent une perméabilité accrue et des ruptures des jonctions intercellulaires. De même, l’étude ex vivo d’aortes provenant de souris jeunes et âgées, en bonne santé, met en évidence une augmentation de la largeur des jonctions intercellulaires avec l’âge.

Ils ont ainsi compris comment la rigidification de la matrice extracellulaire perturbe l’intégrité de la couche endothéliale. Elle augmente la contractilité des cellules endothéliales, ce qui déstabilise mécaniquement les jonctions intercellulaires et les élargit. Ils montrent aussi que cette perméabilité accrue augmente la transmigration des leucocytes, connue pour être une étape clé dans la formation des plaques d’athérosclérose.

Enfin, l’inhibition de la contractilité des cellules endothéliales par un inhibiteur de la kinase Rho-associée, ou inhibiteur ROCK (composé Y-27632), permet de préserver l’intégrité de l’endothélium au cours du vieillissement in vitro et in vivo chez la souris. Il atténue également la transmigration des leucocytes in vitro.

« Nous pensons que notre étude tend vers une nouvelle approche préventive de la progression de l’athérosclérose avec l’âge. Tandis qu’il est difficile de prévenir la rigidification des artères, notre travail montre que nous pouvons atténuer la réponse des cellules endothéliales à la rigidification en utilisant un inhibiteur ROCK », explique au « Quotidien » le Dr Cynthia Reinhart-King.

Le Fasudil.

Actuellement, le seul inhibiteur ROCK est le Fasudil. Approuvé pour l’usage clinique, il n’est disponible qu’au Japon. Utilisé à l’origine pour traiter le vasospasme cérébral, le Fasudil s’est montré prometteur pour traiter diverses maladies cardio-vasculaires, dont l’athérosclérose et la rigidité aortique. Des essais cliniques de phase 2 sont en cours pour comprendre la relation entre le signal cellulaire Rho et l’athérosclérose coronarienne.

Des données suggèrent également que des statines diminuent l’activité Rho/ROCK. Ces molécules, en plus de leur capacité à abaisser le taux sanguin de cholestérol, pourraient donc limiter l’accumulation de cholestérol dans la paroi vasculaire en restaurant l’intégrité de la barrière.

« La protéine ROCK est présente dans presque toutes les cellules de l’organisme, elle est essentielle à de nombreux processus biologiques. Dès lors, on ne sait pas avec certitude si l’inhibition ROCK est une stratégie thérapeutique viable, puisqu’elle pourrait avoir des effets secondaires. L’un de nos prochains objectifs est d’explorer d’autres voies plus spécifiques pour identifier des cibles médicamenteuses. De plus, nous aimerions étudier d’autres technologies de délivrance médicamenteuse de façon à traiter spécifiquement les cellules endothéliales et non toutes celles de l’organisme », conclut le Dr Reinhart-King.

Science Translational Medicine, Huynh et coll., 7 décembre 2011.