Le SRA vasoconstricteur et vasodilatateur

Deux enzymes de conversion de l'angiotensine, l'ECA et l'ECA 2

Publié le 06/12/2006

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LE SYSTEME rénine-angiotensine (SRA) est l'un des mieux explorés des différents systèmes physiologiques cardio-vasculaires. L'angiotensinogène est une protéine inactive sécrétée essentiellement par le foie. Elle est clivée de façon spécifique par la rénine pour générer l'angiotensine I, un décapeptide inactif. Celui-ci est le précurseur de l'angiotensine II, principal effecteur du système rénine-angiotensine. La transformation de l'angiotensine I en angiotensine II est catalysée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA).
Cette vision du SRA, toujours exacte, doit aujourd'hui être complétée. En effet, des données récentes montrent que le rôle du SRA ne se limite pas au strict contrôle du tonus vasculaire sous l'effet de l'angiotensine II, un puissant vasoconstricteur, et de l'homéostasie hydrosodée.

Caractère génétique.
Un homologue de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, insensible aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion, baptisé ECA 2, a été mis en évidence en 2000 par S.R. Tipnis et coll. (1). La même année, M. Donohue et coll. ont montré que cet homologue nouvellement découvert permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine 1-9, biologiquement inactive (2). Mais surtout, il est actuellement démontré que l'ECA 2 est un catalyseur très efficace de la transformation de l'angiotensine II en angiotensine 1-7 (3, 4) (Figure). Il est ainsi actuellement considéré que l'ECA 2 est un antagoniste de l'ECA en raison de cette action, considérée comme un mécanisme de clairance de l'angiotensine II (5). Sur le plan fonctionnel, l'angiotensine II était classiquement considérée comme le seul produit biologiquement actif. L'angiotensine 1-9 et son catabolite l'angiotensine 1-7 passaient en effet pour des sous-produits peu intéressants. Mais ce point de vue a été récemment reconsidéré (6). L'angiotensine 1-7 est en effet un vasodilatateur et antiprolifératif qui contrebalance les effets de l'angiotensine II en interagissant avec un récepteur spécifique, l'oncogène mas.
Sur le plan génétique, il est intéressant de noter qu'il existe une forte héritabilité de la concentration de l'ECA 2 circulante, au moins aussi forte que celle bien connue de la concentration de l'ECA classique (7). Compte tenu de la position du gène codant pour métalloprotéase sur le bras court du chromosome X, il sera intéressant de poursuivre cette analyse sur le plan moléculaire en différenciant les concentrations observées chez l'homme et la femme.
Sur le plan thérapeutique, nous savons que l'activité de l'ECA 2 n'est pas modifiée par l'administration d'IEC (8).

Des effets multiples.
Pour MA Crackower et coll. (9), l'homéostasie du muscle cardiaque serait en partie sous la dépendance de l'expression de l'angiotensine II et de l'angiotensine 1-7. Alors que l'inactivation de l'ECA chez la souris induit une hypertension, celle de l'ECA 2 entraîne des anomalies cardiaques : dilatation ventriculaire gauche, amincissement des parois et surtout hypocontractilité ventriculaire gauche. Le rôle de l'ECA 2 dans le rein semble également primordial (10). Il serait essentiellement localisé au niveau du tubule rénal, dans les podocytes, ainsi que dans les cellules pariétales de la capsule de Bowman. Son expression est diminuée dans un modèle de souris diabétique. Les effets d'un antagoniste spécifique de l'ECA 2, le MLN-4760, commencent à être évalués chez l'animal (11). M. Ye et coll. suggèrent que l'ECA 2 pourrait réguler le niveau d'angiotensine II dans le glomérule en la dégradant en angiotensine 1-7, ce qui est cohérent avec les actions connues de cette enzyme. Au niveau du tube contourné proximal, l'angiotensine 1-7 inhibe par ailleurs la phosphorylation des MAP kinases que l'angiotensine II stimule. Or, ces MAP kinases ont des propriétés protectrices cellulaires essentielles. L'angiotensine 1-7 augmente enfin la libération de NO et de prostacycline et potentialise les effets de la bradykinine. Produite par l'ECA 2, l'angiotensine 1-7 a également des effets antiprolifératifs, diurétiques et natriurétiques. L'ensemble de ces constatations plaident en faveur de stratégies de recherches fondées sur le principe de l'augmentation de l'ECA 2 au cours de la néphropathie diabétique. La thérapie génique constitue enfin une piste envisagée par certaines équipes.

* Département de génétique - Hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.

Références
1. Tipnis SR, et coll. A human homolog of angiotensin-converting enzyme, clining and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase. « J Biol Chem » 2000 ; 275 : 33238-43.

2. Donoghue M, et coll. A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9. « Circ Res » 2000 ; 87 (5) : E1-9.

3. Vickers C, et coll. Hydrolysis of biological peptides by human angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase. « J Biol Chem » 2002 ; 277 : 14838-43.

4. Ferrario CM, Chappell MC. Novel angiotensin peptides. « Cell Mol Life Sci » 2004 ; 61 : 2720-27.

5. Ritz E. Angiotensin-Converting Enzyme-2 (ACE2) - A new player in the genesis of glomerular injury ? « J Am Soc Nephrol » 2006 ; 17 : 2637-43.

6. Reudelhuber TL. A place in our hearts for the lowly angiotensin 1-7 peptide ? « Hypertension » 2006 ; 47 : 811-15.

7. Rice GI, et coll. Circulating activities of angiotensin-converting enzyme, its homolog, angiotensin-converting enzyme 2, and neprilysin in a family study. « Hypertension » 2006 ; 48 : 914-20.

8. Turner AJ, et coll. ACEH/ACE2 is a novel carboxymetallopeptidase and a homologue of angiotensin-converting enzyme insensitive to ACE inhibitors. « Can J Physiol Pharmacol » 2002 ; 80 : 246-253.

9. Crackower MA, et coll. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. « Nature » 2002 ; 417 : 822- 28.

10. Ingelfinger JR. ACE2: A new target for prevention of diabetic nephropathy ? « J Am Soc Nephrol » 2006 17 : 2957-9.

11. Ye M, et coll. Glomerular localization and expression of angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin-converting enzyme: implications for albuminuria in diabetes. « J Am Soc Nephrol » 2006 ; 17 : 3067-75.