Hyperlipidémies : les anticorps monoclonaux anti PCSK9 ouvrent de nouvelles perspectives

Washington 29-31 mars 2014. Au congrès de l’American College of Cardiology (ACC), les résultats prometteurs d’une nouvelle classe d’anticholestérol ont fait la une, ouvrant de nouvelles perspectives thérapeutiques dans les hyperlipidémies non contrôlées. Parmi les nombreuses autres données présentées lors de ce rassemblement mondial de la cardiologie: l’impact de la chirurgie bariatrique sur le risque cardiovasculaire chez le diabétique, l’intérêt de la combinaison troponine ultrasensible – ECG en cas de suspicion d’infarctus du myocarde, le bénéfice de la resynchronisation dans l’insuffisance cardiaque modérée...

L’ACC 2014 a été marquée par l’irruption d’une nouvelle classe d’anticholestérol, les anticorps monoclonaux anti PCSK9. Le premier d’entre eux, l’évolocumab (Amgen), confirme en phase III son extraordinaire efficacité sur le taux de LDLc dans cinq essais randomisés testant diverses problématiques cliniques (1,2,3,4,5). Sans aucun signal jusqu’ici en terme de sécurité y compris dans l’essai à long terme sur un an. Tandis qu’une autre étude de phase III avec un second anti PSCK9, l’alirocumab (Sanofi-Regeneron), donne aussi de bons résultats (6).

Cette nouvelle classe semble donc de plus en plus à même d’ouvrir de nouvelles perspectives dans les hyperlipidémies non contrôlées, en particulier dans les hyperlipidémies familiales. Sous réserve toutefois de faire ses preuves à l’avenir en terme de morbimortalité. Et de convaincre aussi en terme d’acceptabilité, les anticorps monoclonaux s’administrant par voie sous cutanée, au rythme d’une fois par mois (évolocumab) ou toutes les 2 semaines (évolocumab, alirocumab).

Dans le même temps, l’ACC était le témoin d’une énième sortie de route d’un PPAR-alpha/gamma, l’aleglitazar (Hoffman Laroche). L’étude AleCardio a été stoppée prématurément pour une majoration significative des complications rénales, des hémorragies gastro-intestinales voire des insuffisances cardiaques. Des effets secondaires non compensés par un bénéfice cardiovasculaire dans cet essai mené sur plus de 7 000 diabétiques en post-infarctus (7). Après l’arrêt du muraglitazar et du tesaglitazar, le saroglitazar (Lipaglyn) développé en Inde (laboratoire Zydus Cadila) reste donc seul en lice. Mais s’il vient d’être agréé en Inde dans le diabète de type 2, aucun dossier n’a été jusqu’ici déposé à la FDA ou l’EMEA. Retour sur cette actualité très riche

PSK9 : une découverte française

« C’est une équipe française emmenée par Catherine Boileau qui a identifié, en 2003, PCSK9 comme le troisième gène impliqué dans l’hypercholestérolémie familiale autosomique dominante (FH) (7). Trois ans plus tard, l’analyse d’une large base de données américaine met en évidence divers variants génétiques "perte de fonction" de PCSK9 touchant 4 % de la population, associés à une baisse de 15-30 % du LDLc et de 50-90 % des événements cardiovasculaires sur 15 ans (8). C’est le top départ des anti PSCK9. Aujourd’hui les premiers arrivent en phase III » explique M. Farnier

Evolocumab : une activité importante quel que soit le background

Quel que soit le background médicamenteux- traitement modéré ou intensif par statine, intolérance aux statines-, le comparateur - placebo, ézétimibe –et la situation clinique - hypercholestérolémie, hyperlipidémie familiale, haut risque cardiovasculaire - l’évolocumab, dont le programme de développement PROFICIO prévoit 30 essais cliniques sur près de 30 000 patients, exerce une activité importante sur le taux de LDLc.

Les cinq essais de phase III présentés à l’ACC - LAPLACE 2, GAUSS-2, MENDEL-2, DESCARTES et RUTHERFORD-2 - ont confirmé son efficacité. À 12 semaines la réduction du LDLc est de l’ordre de 50-75 % versus placebo. L’étude DESCARTES montre en outre la persistance de l’activité à un an. Quand GAUSS-2 confirme la bonne tolérance chez les intolérants aux statines, MENDEL et RUTHERFORD l’efficacité respectivement en monothérapie et dans les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes, et LAPLACE-2 son activité dans les hypercholestérolémies en sus du traitement modéré ou intensif par statine. « Soit un ensemble de résultats favorables et robustes », selon les commentateurs.

(1) Robinson J et al. A Phase 3, double-blind, randomized, placebo and ezetimibe controlled, multicenter study to evaluate safety, tolerability and efficacy of Evolocumab in combination with statin therapy in subjects with Primary Hypercholesterolemia and Mixed Dyslipidemia. (LAPLACE-2)

(2) Stroes E et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with Statin Intolerance : The GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 Clinical Trial of Evolocumab. JACC 2014; doi :10.1016/j.jacc.2014.03.019

(3) Koren MJ et al. Anti-PCSK9 Monotherapy for Hypercholesterolemia :The MENDEL-2 randomized, controlled phase 3 clinical trial of evolocumab JACC 2014; doi :10.1016/j.jacc.2014.03.018

(4) Blom DJ et al. A 52-Week placebo-controlled trial of Evolocumab in Hyperlipidemia. N Engl J Med 2014; doi :10.1056/NEJMoa1316222 (DESCARTES)

(5) The addition of Evolocumab allows the majority of heterozygous familial hypercholesterolemic patients to achieve Low-density Lipoprotein Cholesterol goals : phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study. (RUTHERFORD-2)

(6) Lincoff AM et al. Effect of Aleglitazar on cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome in type 2 diabetes mellitus. JAMA 2014; doi :10.1001/jama.2014.3321

(7) Abifadel M. et al. Nat Genet 2003;34:154-6

(8) Cohen JC et al. NEJM 2006;354:1264-72