Insulinorésistance : la piste de l'inhibition de l'enzyme SHIP2

L' ENZYME SHIP2 (Type II SH2-domain-containing inositol 5-phosphatase) fait partie d'une famille de phosphatases qui semblent intervenir dans les cascades de signalisation cellulaire déclenchées par un certain nombre de facteurs de croissance, ainsi que par l'insuline. A la différence de la plupart de ces enzymes, exprimées uniquement dans le système hématopoïétique, SHIP2 est exprimée dans un large éventail de tissus. Pour préciser la fonction de l'enzyme, des souris knock-out pour le gène SHIP2 ont été obtenues. C'est l'étude de ces animaux qui est présentée dans « Nature ».

Première constatation : le génotype homozygote SHIP2-/- est rapidement létal, trois jours environ après la naissance. Phénotypiquement, les animaux nouveau-nés sont normaux. Ils présentent cependant une hypoglycémie marquée, alors même que l'insulinémie est inférieure à la normale. Une supplémentation en glucose permet d'ailleurs de maintenir les animaux plus longtemps en vie, de même que l'administration d'anticorps anti-insuline.

Le génotype hétérozygote est viable

Ce sont ensuite des animaux SHIP2 +/- qui ont été étudiés. Le génotype hétérozygote est viable et les animaux adultes ne présentent pas de différence avec les animaux normaux en ce qui concerne la glycémie basale ou l'insulinémie. Le glucose administré est en revanche plus rapidement éliminé de la circulation chez les animaux SHIP2 +/-, cela alors que l'insuline reste un peu inférieure à ce qu'elle est chez les animaux normaux. On retrouve donc la notion de sensibilité accrue à l'insuline, avec l'expression diminuée de SHIP2. Chez des animaux délétés pour l'un des deux allèles du gène, tout se passe en fait comme si la courbe dose-réponse à l'insuline était décalée vers les faibles doses d'hormone : une insulinémie donnée se traduira par une synthèse accrue de glycogène dans les muscles et une clairance plus rapide.

Aucun effet tumorigène de la délétion

Le mécanisme par lequel SHIP2 semble limiter la sensibilité à l'insuline reste à préciser. On voit néanmoins immédiatement que l'inhibition de l'enzyme, d'une manière ou d'une autre, pourrait constituer une piste contre l'insulinorésistance. D'autant qu'aucun effet tumorigène de la délétion d'un allèle du gène n'a été constaté chez l'animal.
Comme toujours, s'agissant d'animaux knock-out, on restera extrêmement prudent sur les extrapolations à l'homme. Pour déterminer la signification du système SHIP2 chez l'homme et, peut-être, dans l'insulinorésistance humaine, une approche pourrait consister à rechercher un polymorphisme du gène associé à une susceptibilité, ou au contraire à une sorte de protection vis-à-vis de l'insulinorésistance.

S. Clément et col. « Nature », vol. 409, 4 janvier 2001.