Comment progresser dans la prise en charge de patients en errance diagnostique, souvent depuis des années ? La génétique est une piste à développer, démontre une étude financée par les Instituts nationaux de la santé américains (les National Institutes of Health, NIH).
Dans « The New England Journal of Medicine », l'équipe coordonnée par le Dr Ashley de l'université de Stanford publie les bons résultats obtenus par un réseau de santé américain dédié aux maladies sans diagnostic (« Undiagnosed Diseases Network », UDN).
D'après l'analyse des 1 519 premiers patients consécutifs de l'UDN (601 retenus pour l'évaluation), l'apport du séquençage génétique en complément d'une approche multidisciplinaire a permis d'établir un diagnostic dans 35 % des cas.
Un réseau multidisciplinaire
Ce réseau créé en 2008 s'est développé au fil des années pour devenir en 2014 un dispositif doté de 7 sites cliniques, 2 laboratoires de séquençage et un centre coordinateur. Plus tard, se sont ajoutés une biobanque, un centre de métabolomique et un centre de criblage, sans oublier la mise à disposition d'un portail web au grand public.
Pour ces cas difficiles, les symptômes étaient neurologiques chez 40 % des requérants, musculo-squelettiques chez 10 %, immunologiques chez 7 %, gastro-intestinaux chez 7 % et rhumatologiques chez 6 %.
Au final, sur les 1 519 patients vus à l'UDN, 601 ont été retenus pour l'analyse. Sur les 382 patients ayant eu une évaluation complète, le diagnostic a pu être posé dans 35 % des cas (n = 132). Quinze diagnostics (11 %) ont pu être posés sur l'examen clinique seul et 98 sur le séquençage de l'exome ou du génome.
Une prise en charge différente
Le fait d'arriver à un diagnostic a-t-il changé les choses ? Dans 21 % des cas, cela s'est traduit par un changement de traitement, dans 37 % des cas par une plus grande précision du test diagnostique et dans 36 % par un conseil génétique. Concernant le changement thérapeutique, les recommandations ont intégré un médicament connu (n = 22, 79 %), une vitamine (n = 7, 25 %), une coenzyme (n = 2, 7 %) ou une transplantation (n = 1, 4 %).
Au total 31 nouveaux syndromes ont vu le jour, par exemple le syndrome hypotonie, ataxie et retard du développement (HADDS), le syndrome Shashi-Pena (SHAPNS) ou encore le trouble du neuro-développement avec épilepsie, cataracte, troubles de l'alimentation et myélinisation cérébrale retardée (NECFM).
Un réseau avec une infrastructure centralisée
Sur l'échnatillon retenu, 192 (32 %) avaient pourtant eu un séquençage de l'exome par le passé. Comment l'UDN a-t-il fait avancer le diagnostic ? Il s'est avéré parfois que la région du gène ait été peu explorée auparavant, ou un deuxième cas est venu entre-temps éclairer la situation. Il est arrivé aussi que le variant causal ait été considéré jusque-là de signification indéterminée et ait pu être percé à jour avec de nouvelles données, comme le séquençage en trio.
Pour les auteurs, cette expérience américaine montre l'intérêt d'élargir une telle approche. Les conditions technologiques sont propices avec la mise à disposition du séquençage, particulièrement avancée outre-atlantique, et le partage scientifique entre experts via internet. Alors que le réseau puise sa force sur des cliniciens spécialisés et des médecins en conseil génétique (une centaine d'experts à l'UDN), une infrastructure institutionnelle centralisée coordonnatrice semble nécessaire, voire « essentielle pour de nombreux diagnostics », est-il souligné.
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