La mort du motoneurone expliquée

Chez les patients atteints de SLA, les motoneurones intermédiaires, dont le corps cellulaire est situé dans la moelle épinière meurent plus facilement. Dans le cas de la dégénérescence frontotemporale, ce sont les neurones de certaines aires corticales qui sont directement affectées.

Dans les deux cas, la mutation du gène C9orf72 est la cause la plus répandue de la pathologie, et l’on soupçonne même cette mutation d’avoir des implications dans le développement des maladies d’Alzheimer et de Parkinson. L’équipe menée par Jiou Wang, de l’université John Hopkins à Baltimore, a cultivé des cellules souches pluripotentes porteuses de la mutation et a guidé leur développement vers des motoneurones et ont pu observer directement les modifications provoquées au niveau moléculaire par cette mutation. Les résultats sont publiés dans « Nature ».

Des structures hybrides

Dans un allèle normal du gène C9orf72, on trouve une séquence de nucléotides GGGGCC répétée entre 2 et 25 fois. Dans un allèle muté, ce motif est répété jusqu’à plusieurs dizaines de milliers de fois. Cette modification a un important retentissement sur la forme tridimensionnelle de l’ADN qui va se replier de manière à former une structure « G-quartet » en quatre brins reliés entre eux au lieu de la double hélice habituelle. En outre, les chercheurs ont découvert que la mutation provoquait la formation d’hybrides ADN/ARN qui perturbaient la phase de transcription du reste du génome. Les cellules produisent alors des protéines plus courtes que les cellules portant l’allèle sain. Ces produits incomplets de transcription vont s’accumuler dans la cellule et la fragiliser. Enfin il semblerait que la mutation du gène C9orf72 affecte aussi le fonctionnement du nucléole, ce qui handicaperait la capacité de la cellule à répondre au stress. Ces résultats pourraient constituer à l’avenir une cible thérapeutique de choix pour des futurs traitements de l’ASL et de la dégénérescence frontotemporale.

Aaron Hæusler et al, C9orf72 nucléotide repeat structure initiate molecular cascade of disease, Nature, publié en ligne le 5 mars 2014