La piste de la perfusion de « bon cholestérol » toujours explorée

DEPUIS PLUSIEURS ANNÉES, la voie inverse du cholestérol, qui assure le retour du cholestérol excédentaire des tissus périphériques vers le foie qui l’excrète, est explorée comme piste de prévention cardiovasculaire. Cet efflux de cholestérol est assuré par les particules de HDL qui possèdent de nombreuses fonctions biologiques antiathérogènes, et sont caractérisées par l’apoA-1, apolipoprotéine majoritaire de ces HDL.

Il y a neuf ans, Steven Nissen présentait à l’AHA 2003 les résultats de l’essai ApoA-1 Milano publiés simultanément dans le « JAMA ». Un complexe recombinant ApoA-1 Milano/phospholipide (ETC-216) était administré par voie intraveineuse à raison de 5 injections/semaine à des patients âgés de 30 à 75 ans ayant une indication diagnostique angiographique après syndrome coronaire aigu. L’ETC-216 démontrait une capacité à réduire l’athérosclérose coronaire contrôlée par IVUS suscitant enthousiasme et controverses. L’accueil était partagé entre les partisans de ce concept et les détracteurs qui trouvaient beaucoup de biais à ce premier essai.

Un conte de fée à l’italienne.

Il est vrai que l’histoire de l’ApoA-1 Milano avait un peu débuté comme un conte de fée. Dans un petit village du nord de l’Italie appelé Limone sul Garda non loin de Milan vivent environ 40 personnes porteuses d’un variant naturel de l’apolipoprotéine A-1, l’ApoA-1 Milano. Malgré une concentration très basse de HDL-cholestérol, comprise entre 0,10 mg/l et 0,30 mg/l, ces personnes présentent beaucoup moins d’athérosclérose que prévu notamment au regard du taux d’HDL très bas, et une longévité accrue.

L’approche novatrice méritait d’être confirmée.

Cette fois, il s’agit du CSL112 une nouvelle formulation d’apolipoprotéine A-1, extraite et purifiée à partir du plasma et reconstituée afin de former des particules de HDL administrables en perfusion. Le CSL112 ressemble aux particules de HDL naissantes.

Dans cette nouvelle étude menée chez 57 volontaires sains, les auteurs ont étudié les variations des paramètres lipidiques après injection intraveineuse de CSL112 à six différentes concentrations : 5 mg/kg, 15 mg/kg, 40 mg/kg, 70 mg/kg,105 mg/kg,135 mg/kg et un placebo.

Transport inverse du cholestérol.

L’injection de CSL112 a entrainé une augmentation proportionnelle de l’apoA1 et modifié des biomarqueurs des étapes préliminaires du transport inverse du cholestérol : la concentration de pré-ß-HDL, une sous-fraction des HDL impliquée dans l’élimination du cholestérol a augmenté de façon importante, ainsi que l’activité de la LCAT en lien avec la modification du rapport cholestérol libre sur cholestérol estérifié. Ces modifications sont dose et temps dépendantes, persistent de façon stable pendant les 72 heures qui suivent la perfusion notamment pour le dosage à 40 mg/kg. L’élevation des pré-B-HDL (particules qui donnent naissance aux HDL2 et HDL2) atteint un maximum 3600 % et l’efflux global de cholestérol, de 270 %, avec un retour à plusieurs fois la concentrations de base.

« Au total, a expliqué Andreas Gille (Parkville, Australie) auteur de l’essai, CSL112 donne des résultats supérieurs à ce que l’on espérait et toutes les variations biologiques observées sont en adéquation avec une augmentation des premières étapes du transport reverse du cholestérol. »

L’objectif clinique est d’utiliser cette formulation dans les syndromes coronaires aigus afin de diminuer les récidives précoces.

Dans un autre essai randomisé, présenté au même congrès, le CSL112 testé contre placebo, n’induit aucune anomalie biochimique ou hématologique, ni éléctrocardiographique. Sa tolérance et sa sécurité vont néanmoins être testées dans un plus large essai.