L’alirocumab dans les hypercholestérolémies non contrôlées

Plusieurs molécules de la classe des anti-PCSK9 sont en développement parmi lesquelles l’AMG 145 ou evolocumab (Amgen), l’1D05-IgG2 (Merck & Co.), le REGN 727 ou alirocumab (Aventis/Regeneron) et le RN 316 ou bococizumab (Pfizer).

Le programme de développement

Le programme de développement des anti-PCSK9 comprend plusieurs types d’études.

Certaines sont destinées à évaluer la diminution moyenne du LDL qu’il est possible d’obtenir à court et long terme dans diverses situations cliniques comme l’hypercholestérolémie familiale et sous différents traitements associés ou non tels que chez les patients intolérants aux statines, sous dose maximale de statine, ou sous diverses associations d’hypolipémiants…

Outre l’efficacité toutes ces études ont aussi pour objectif d’évaluer la sécurité à long terme de ces traitements.

En parallèle, des essais de phase 3 de grande ampleur évaluant l’effet du traitement sur les événements cliniques sont en cours : l’étude FOURNIER avec l’evolocumab et l’étude ODYSSEY Outcomes avec l’alirocumab. Ces études doivent chacune inclure de l’ordre de 20 000 patients et leurs résultats devraient être disponibles en 2018.

Le programme ODYSSEY

L’alirocumab est évalué dans un programme dénommé ODYSSEY et comprenant 9 études devant inclure 5 000 patients qui seront suivis, selon les études entre 24 et 104 semaines :

- les études ODYSSEY FH I, FH II and HIGH FH, évaluent l’alirocumab chez des patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ;

- les études ODYSSEY COMBO I, COMBO II, OPTIONS I, OPTIONS II et LONG TERM, évaluent la molécule chez des patients à haut voire à très haut risque Cardiovasculaire (CV) ;

- l’étude ODYSSEY ALTERNATIVE, évalue la molécule chez des à risque CV modéré à élevé et intolérants aux statines.

Les études présentées à l’ESC

Lors de l’ESC, les résultats ou analyses complémentaires de 4 études ont été présentés.

L’étude ODYSSEY Long-Term, a inclus 2 341 patients randomisés pour avoir soit du placebo, soit de l’alirocumab. La molécule a permis une diminution du LDL en moyenne de 61 %. Au terme d’un suivi de 65 semaines, il a été constaté une réduction de 54 % des événements CV (décès CV, IDM non fatal, AVC fatal ou non, angor instable justifiant une hospitalisation) dans le groupe sous alirocumab (incidence 1,4 %) par rapport au groupe sous placebo (incidence 3,0 %).

Dans les 3 études suivantes, l’alirocumab a été évalué contre placebo, à la dose de 75 à 150 mg, en une injection sous-cutanée toutes les deux semaines.

L’étude ODYSSEY COMBO II a inclus 720 patients recevant une dose maximale tolérée de statine associée à de l’ézétimibe dans le groupe contrôle. Par rapport à l’état de base, le LDL a diminué de 51 % sous alirocumab et de 21 % sous ézétimibe (p ‹ 0,0001 pour la différence) à 52 semaines.

Les études ODYSSEY FH I and II ont inclus 735 patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote n’étant pas à l’objectif proposé de LDL sous une dose maximale de statines. Sous alirocumab, le LDL a diminué en moyenne de 49 % à 52 semaines.

Commentaires

Le développement des anti-PCSK9 se poursuit donc. Étude après étude, il est constaté que ces molécules ont un profil de tolérance à moyen terme acceptable, permettent une diminution moyenne de 50 % du LDL. Cet effet persiste à 1 voire 2 ans et les données disponibles indiquent que cet effet pourrait permettre de réduire le risque d’événements cardiovasculaires.

L’effet clinique de ces molécules ne sera toutefois connu qu’en 2018, lorsqu’aboutiront les grands essais de phase 3, à moins que ces essais ne soient arrêtés avant leur terme, pour bénéfice démontré ou futilité…