Les actions des statines se multiplient

D EPUIS leur commercialisation en France dans les années 1980, les statines, ou inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, ont fait la preuve de leur efficacité en prévention primaire (études WOSCPS et AFCAPS/TexCAPS) chez les sujets exempts de tout antécédent coronarien et en prévention secondaire chez les coronariens (étude 4S avec les statines mises en place six mois après l'événement coronarien et les études CARE et LIPID dans lesquelles la prescription est instaurée trois mois après le syndrome coronarien aigu). Dans les deux cas, ces molécules réduisent le risque d'infarctus du myocarde, de décès d'origine coronarienne et de décès toutes causes confondues. Jusqu'à présent, une inconnue demeurait quant à l'intérêt de la prescription des statines dès la phase aiguë de l'événement coronarien, bien qu'il ait existé, dans ce contexte, de fortes présomptions positives.

Syndrome coronarien aigu : moins de récidives

L'étude MIRACL, présentée au cours de l'AHA, a mis en évidence un effet de la prescription d'atorvastatine (80 mg par jour), de 24 à 86 heures après l'admission en soins intensifs cardiologiques, chez 3 086 patients hospitalisés pour angor ou infarctus sans onde Q. Les investigateurs ont conclu à une réduction de 16 % du critère « événements combinés » (décès, infarctus non mortels, arrêts cardiaques réversibles, aggravation de la symptomatologie ischémiques et réhospitalisations en urgence). Une analyse plus fine de ces résultats rapporte que la réduction du critère combiné s'explique principalement par un effet favorable du traitement sur les récidives symptomatiques ischémiques (réduction de 26 %). Dans cette étude, les patients devant subir un geste de revascularisation en urgence étaient systématiquement exclus.

Les patients les plus sévères

Une étude en cours, l'étude PRINCESS, va permettre de déterminer l'intérêt de la prescription des statines (dès la 48e heure après le syndrome coronarien aigu et pour une durée de trois mois) chez l'ensemble des patients, y compris ceux nécessitant un geste de revascularisation.
Au cours de l'AHA, l'essai FLORIDA a montré un effet de la prescription de fluvastatine (80 mg par jour) en phase aiguë d'infarctus du myocarde chez les patients atteints d'ischémie sévère. L'effet des statines dans les syndromes coronariens semblent s'expliquer par une action sur l'inflammation plus que par un effet direct sur le cholestérol. De nombreuses observations expérimentales et cliniques ont en effet indiqué que l'inflammation joue un rôle essentiel dans la stabilité de la plaque athéromateuse. La plaque, riche en lipides et en macrophages, est stabilisée par du collagène d'origine musculaire lisse, ce qui a pour effet d'éviter sa déstabilisation et sa rupture ; en revanche, les macrophages produisent des métalloprotéases qui dégradent la matrice du collagène et déstabilisent la plaque.

De multiples effets in vitro

Il a été démontré que la réduction de la lipidémie diminue le nombre de macrophages et l'expression des métalloprotéases dans la matrice. Les statines agissent aussi directement en améliorant la fonction endothéliale. C'est l'ensemble de ces effets pléiotropes sur de nombreuses composantes de l'athérosclérose qui pourrait expliquer l'action des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sur les syndromes coronariens aigus.
Au-delà de l'effet cardiaque et vasculaire des statines, elles semblent aussi influer sur les fonctions cognitives en s'opposant aux effets de l'ischémie cérébrale et en augmentant le flux sanguin. Afin de mieux préciser le lien entre lipides et démences, des chercheurs américains ont proposé une étude cas-contrôle sur des patients choisis dans une base de données de médecine générale (près de 70 000 patients suivis par 368 médecins).

Amélioration des fonctions cognitives

Les investigateurs ont montré que le risque relatif de démence chez les hyperlipidémiques non traités était de 0,72 alors que celui des sujets sous statines était de 0,29, tandis que les hyperlipidémiques traités par d'autres antilipidémiants que les statines, s'élevait à 0,96. Ces résultats ne pouvant s'expliquer ni par l'hyperlipémie ni par la mise sous traitement hypolipémiant semblent donc, pour les chercheurs, en relation directe avec l'utilisation de cette classe médicamenteuse. Dans des conditions d'observation épidémiologique, il reste difficile de conclure formellement à un lien de causalité entre ces deux notions et de nouvelles études prospectives permettront de mieux préciser l'impact de ce type de prescription et, éventuellement, son mécanisme d'action.

Un rôle dans l'immunité

Une étude récente a montré que, au-delà de leur action sur les lipides, les statines étaient dotées d'un rôle immunomodulateur. Une équipe suisse a en effet étudié l'effet des statines sur l'immunité impliquant le complexe majeur d'histocompatibilité de classe II. On sait que ces molécules sont directement impliqués dans l'activation des lymphocytes T et dans le contrôle des réponses immunes, à l'état physiologique ou pathologique. Or, seul un faible nombre de cellules expriment ces molécules à l'état physiologique, les autres pouvant devenir CHM II positives en présence d'interféron gamma. Cette régulation complexe est contrôlée par le transactivateur CIITA (transactivateur CHM de classe II).
Les investigateurs ont pu montrer que les statines agissent directement comme inhibiteurs de l'expression des molécules du CHM de classe II induites par l'interféron gamma, et peuvent aussi réprimer l'activation CHM II dépendante des cellules T. Cet effet clinique des statines, qui est lié à l'inhibition du promoteur IV du transactivateur CIITA, peut être observé dans différentes cellules, les cellules endothéliales et les macrophages par exemple.

La polyarthrite rhumatoïde, le diabète, la sclérose en plaques

L'inhibition mise en évidence reste spécifique de l'expression du CHM de type II induite et ne concerne donc pas l'expression physiologique du CIITA et des molécules du CHM II. En réprimant l'induction du CHM II et, de ce fait, l'activation des lymphocytes T qui en découle, les statines contribuent à un nouveau type d'immunomodulation. En outre, les modifications de la réponse cellulaire T pourraient aussi entraîner une modification de l'équilibre Th1/Th2 des cellules T CD4 + helpers qui contribuerait, de ce fait, à une baisse des réactions d'hypersensibilité locale telles que l'artériosclérose et d'autres pathologies inflammatoires.
Ces nouvelles découvertes apportent des preuves scientifiques à l'utilisation des statines comme immunosuppresseurs, non seulement dans le cadre de la transplantation d'organes, mais aussi dans de nombreuses pathologies auto-immunes telles que le diabète de type 1, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis et des pathologies inflammatoires chroniques telles que l'athérosclérose.

Actions potentielles des statines, indépendamment de leur effet hypocholestérolémiant

Amélioration de la fonction endothéliale
Prévention de l'oxydation des LDL
Stabilisation de la plaque
Diminution de la réponse inflammatoire
Diminution de la thrombogénéicité
Diminution de l'ischémie
Prévention des démences
Amélioration des fonctions cognitives
Augmentation de la densité osseuse
Effet immunomodulateur

Un risque d'ostéoporose moindre avec les statines

L'utilisation des statines pourrait protéger les femmes ménopausées ostéoporotiques du risque de fractures osseuses non pathologiques, en augmentant leur densité minérale osseuse.
En 1999, une première observation d'augmentation du volume trabéculaire osseux chez des rats traités par simvastatine a été rapportée. Les auteurs avaient avancé que des résultats similaires pourraient aussi être retrouvés chez l'homme. C'est chose faite avec une étude américaine qui rapporte une augmentation de la densité minérale osseuse au niveau de la tête fémorale chez des diabétiques de type 2 hypercholestérolémiques traités par statines durant quinze mois.

Baisse de 52 % du risque fracturaire

Ces résultats ont été confirmés sur une population plus importante, par une étude rétrospective cas-témoins de femmes âgées de plus de 60 ans. Comparées aux témoins, les femmes ayant régulièrement reçu un traitement par statines au cours de deux dernières années présentaient une baisse de 52 % du risque de fractures non pathologiques, après ajustement avec des facteurs tels que l'âge, le nombre d'hospitalisations, le score d'évaluation des affections chroniques intercurrentes et l'utilisation d'autres familles médicamenteuses. En revanche, aucune association n'a pu être mise en évidence chez les patientes ayant reçu un traitement antilipidique autre que des statines ou lorsque ces dernières étaient prescrites de façon épisodique.