L' ABSENCE d'apoptose est l'un des mécanismes cellulaire à l'origine de la dissémination métastatique de certaines tumeurs et de leur résistance aux chimiothérapies. C'est le cas, par exemple, pour les mélanomes. Mais les phénomènes physiopathologiques à l'origine de la perte des capacités d'apoptose des cellules tumorales constitutives des mélanomes demeurent inconnus, puisqu'elles possèdent la particularité de présenter des gènes p53 tout à fait fonctionnels.
La résistance à la chimiothérapie
La protéine p53 joue, en effet, un rôle majeur dans les phénomènes d'apoptose cellulaire. Lorsque l'ADN subit des dommages ou en présence de protéines de stress (protéines de choc thermique), les protéines p53 sont activées induisant ainsi, par un mécanisme encore mal compris, un signal de mort cellulaire. Le gène de contrôle de la protéine p53 est représenté par la protéine MDM2 qui, elle-même, est régulée par la protéine p14 ARF et par la DAPK.
Différents mécanismes d'inactivation de la protéine p53 ont été recensés : mutation du gène de cette protéine, mais aussi inactivation des protéines DAPK et p14 ARF par méthylation des région promotrices. Ces mécanismes sont le plus souvent impliqués dans la perte de l'apoptose de tumeurs humaines.
Une protéine p53 parfaitement fonctionnelle
Dans le cas de mélanomes, aucun de ces procédés d'inactivation n'est mis en place - la protéine p53 étant de ce fait parfaitement fonctionnelle - mais, pour autant, les mécanismes d'apoptose ne sont pas mis en jeu. Afin de mieux comprendre ces phénomènes à l'origine de la chimiorésistance et de la faculté de dissémination de certains mélanomes, une équipe d'oncologues américains, dirigée par le Dr Maria Soengas, s'est intéressée à la cascade d'événements mitochondriaux et cytoplasmiques induits par l'activation de la protéine p53. Ils ont ainsi montré que, pour entraîner la mort cellulaire, la protéine p53 interagit avec Bax, une molécule qui stimule la libération de cytochrome c mitochondrial. Cette molécule, elle-même, active la protéine Apaf-1 qui interfère avec l'enzyme procaspase 9 induisant la mort cellulaire. Les investigateurs ont montré que dans le cas des mélanomes, « il se produit un phénomène d'extinction réversible du gène Apaf-1 lié à une méthylation soit d'une région promotrice soit d'un régulateur du gène Apaf-1 ». Par addition d'inhibiteurs de la méthylation, les investigateurs ont réussi à réactiver la protéine p53 lui conférant son action physiologique activatrice de l'apoptose. Pour le Dr Peter Jones (UCLA, Los Angeles), « la réactivation des phénomènes physiologiques d'apoptose pourrait constituer une nouvelle voie thérapeutique chez les patients atteints de mélanomes ».
« Nature », vol. 409, pp. 141-143 et 207-211, 11 janvier 2001.
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