Un candidat médicament hypocholestérolémiant à l’essai

LE CANDIDAT MÉDICAMENT ALN-PCS, qui est un petit ARNi, agit en bloquant la synthèse du régulateur du cholestérol PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9), qui est une enzyme liée à l’hépatocyte, qui détruit les récepteurs LDL servant normalement à débarrasser le LDL-c du sang. Autrement dit, il permet aux récepteurs d’être présents en nombre suffisant pour évacuer le LDL-c.

Des études génétiques ont montré que des mutations provoquent une augmentation de concentration de PCSK9 induisent une augmentation majeure du LDL-c, avec construction des plaques athéromateuses, et les mutations réduisant l’activité de PCSK9 réduisent le cholestérol. Les résultats positifs des études préclinques, ont conduit une équipe de chercheurs Américains et du Royaume-Uni (Kevin Fitzgerald et coll.) à recruter 32 volontaires en bonne santé (24 hommes), âgés de 18 à 65 ans, présentant une augmentation du LDL-c d’intensité légère à modérée.

PCSK9.

Chacun a été randomisé pour recevoir entre une et six doses intraveineuses du produit ALN-PCS ou un placebo. Chez les volontaires recevant le principe actif, il est apparu une réduction rapide et dose dépendante du PCSK9 plasmatique, ce qui confirme l’effet du produit sur l’enzyme. On note que les doses les plus élevées ont les effets les plus prolongés.

« Chez les personnes qui ont reçu la dose la plus élevée de ALN-PCS (0,400 mg/kg), les niveaux de PCSK9 plasmatiques se sont réduits de 84 %, avec une réduction de 70 % pour la moyenne du groupe. » Par ailleurs, comparativement au placebo le LDL-c a chuté en moyenne de 40 %, et jusqu’à 57 % chez ceux qui ont reçu la dose la plus élevée.

Le candidat médicament a été généralement bien toléré : la proportion des sujets ayant des effets secondaires légers à modérés est similaire dans les deux groupes. Les observateurs ne notent pas de modifications significatives des marqueurs de la fonction hépatique.

Selon Fitzgerald et coll., « ces résultats de phase I ouvrent la voie au principe de l’ARN interférence pour traiter l’hypercholestérolémie. » Un moyen de proposer une alternative aux patients qui sont réfractaires aux statines (un sur 5), qui ne les tolèrent pas, ou qui n’ont pas atteint les objectifs de l’hypocholestérolémie. Et par ailleurs, en dépit de l’efficacité des statines à réduire le LDL-c, un risque résiduel de maladie coronaire demeure, ce qu’un noveau concept thérapeutique pourrait aider à résoudre, rappelle John Burnett (Australie) dans un éditorial.

On note que cette étude est la première à utiliser un ARNi avec un objectif clinique chez les humains.