Un rôle pas encore totalement cerné

Lorsque l’on fait augmenter la concentration plasmatique de HDL – en perfusant des HDL reconstituées ou en inhibant la CETP – chez des sujets diabétiques de type 2 (DT2), l’équilibre glycémique s’améliore, sans que l’on sache encore s’il existe une relation de cause à effet entre les deux phénomènes.

Il faut néanmoins noter que le grand essai clinique Illuminate, testant un inhibiteur de la CETP (torcetrapib + atorvastatine, versus atorvastatine seule) et ayant inclus plus de 15 000 sujets pour 4,5 ans a dû être stoppé après 1,5 an en raison d’une surmortalité cardiovasculaire dans le groupe torcetrapib. Une analyse post-hoc a été effectuée chez les sujets DT2 (3 390 dans le groupe torcetrapib versus 2 277 dans le groupe atorvastatine seule) : leur cholestérol HDL a augmenté, indiquant une réponse à l’inhibition de la CETP comparable aux sujets non diabétiques. La glycémie et l’HbA1c ont augmenté dans le groupe atorvastatine seule, de façon significativement plus importante que dans celui traité par inhibiteur de la CETP.

Apolipoprotéines

Le mécanisme de cette amélioration de la glycémie simultanément à l’élévation des HDL a été étudié expérimentalement : l’Apo A-I et l’Apo A-II augmentent la synthèse et la sécrétion d’insuline au niveau des cellules ß, de façon dose-dépendante, que ce soit dans des conditions basales ou en présence d’une hyperglycémie. Cela correspond effectivement à une augmentation de la synthèse d’insuline et non à une déplétion de la cellule ß en insuline. L’action de l’Apo A-I sur la sécrétion d’insuline passe principalement par l’activation d’une adenylcyclase transmembranaire et l’augmentation de l’AMP cyclique intracellulaire.

Anomalies fonctionnelles

Ulf Landmesser (Suisse) a détaillé le dysfonctionnement des HDL au cours du DT2. Il a rappelé qu’un taux de HDL plasmatique bas était un facteur de risque cardiovasculaire bien prouvé, alors que la protection par un taux de HDL élevé était statistiquement moins claire. À l’extrême, chez les patients ayant une coronaropathie importante, il n’existe plus d’action protectrice des HDL sur le risque cardiovasculaire.

Les propriétés protectrices des HDL passent, bien entendu, par leur effet sur l’efflux de cholestérol mais aussi par des effets sur les cellules endothéliales, incluant une action anti-oxydante (et en particulier la stimulation de la production de NO). Par ailleurs, les HDL ont des propriétés anti-inflammatoires et aident à la reconstitution de l’épithélium vasculaire par des effets anti-apoptotiques.

Mais, dans l’essai dal-HEART, l’utilisation du dalcetrapib (un inhibiteur de la CETP qui n’a pas eu l’effet néfaste du torcetrapib) n’a pas permis de diminuer les événements cardiovasculaires chez les sujets DT2, en augmentant le HDLc sans baisse du LDL. Il semble que l’inhibition de la CETP restaure donc un taux de HDL plus élevé mais pas forcément leurs propriétés anti-athérogènes. Ces propriétés sont, en revanche, clairement stimulées par l’activité physique.

Une famille nombreuse

En fait, il semble exister beaucoup de types de particules de HDL et la présence de plus de 70 protéines différentes dans ces lipoprotéines peut expliquer un nombre important de changements de protéome.

Ainsi, les HDL des patients coronariens semblent être marquées par une baisse de la clusterine et une augmentation de l’Apo CIII, ce qui induit des modifications importantes dans l’effet des HDL sur l’apoptose des cellules endothéliales. Les HDL de sujets coronariens perdent alors leurs propriétés anti-inflammatoires, anti-oxydantes et anti-apoptotiques.

De même, les HDL des sujets DT2 perdent leur capacité à stimuler la production de NO et leurs propriétés anti-inflammatoires. Cela semble être lié à la perte de l’activité paraoxonase-1. Chez les patients ayant une néphropathie chronique, les HDL, non seulement perdent leurs propriétés anti-inflammatoires, mais acquièrent une activité pro-inflammatoire.

Le taux de HDL n’est donc pas forcément un paramètre fiable dans certaines populations pour prédire le risque cardiovasculaire ! À une question portant sur les HDL de patients ayant un diabète de type 1, le Pr Bruno Vergès (Dijon) a rapporté que leurs HDL avaient totalement perdu leur capacité à stimuler la production de NO, expliquant au moins en partie pourquoi ces sujets avaient un risque cardiovasculaire élevé, malgré un taux plasmatique de HDL relativement haut.