Par les Drs Santa Félibre et Edmond Ventous, généralistes enseignants
Réduire le traitement antihypertenseur chez les résidents vivant en institution
Reduction of Antihypertensive Treatment in Nursing Home Residents
Benetos A, Gautier S, Freminet A & al. for the Retreat-Frail Study Group.
New Engl J Med 2025;393:1990-2000
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2508157
CONTEXTE
Les patients âgés atteints d’hypertension artérielle (HTA) sont à très haut risque d’événement cardiovasculaire (ECV). De ce fait, et théoriquement, ils pourraient tirer des bénéfices cliniques encore plus importants du traitement antihypertenseur (1, 2). Or, ils sont le plus souvent absents des essais randomisés car particulièrement exposés aux effets indésirables des médicaments (3, 4). Par ailleurs, plusieurs études observationnelles ont suggéré que les patients âgés comorbides (fragiles) vivant en établissement pour personnes âgées dépendantes (Ehpad) et ayant une pression artérielle systolique (PAS) basse étaient exposés à une augmentation de la morbimortalité CV (5, 6). Par exemple, dans l’étude observationnelle française Partage (5), les hypertendus âgés ≥ 80 ans recevant au moins deux médicaments antihypertenseurs et vivant en institution avaient une mortalité totale deux fois plus importante que celle des autres résidents en cas de PAS < 130 mmHg. Les résultats de cette étude soulevaient la question de la PAS à atteindre chez les hypertendus traités âgés, considérés comme fragiles, et vivant en institution (7). En 1999, la méta-analyse en sous-groupes de François Gueyffier soulevait déjà cette hypothèse (8).
OBJECTIF
Évaluer l’impact d’une réduction protocolisée du traitement antihypertenseur chez des sujets âgés hypertendus fragiles traités, ayant une PAS < 130 mmHg et vivant en institution.
MÉTHODE
Essai randomisé en « clusters » (grappes, en français) en ouvert conduit dans 108 Ehpad ou services hospitaliers gériatriques français hébergeant au long cours des patients âgés fragiles. Les critères d’inclusion étaient les patients hypertendus âgés ≥ 80 ans prenant au moins deux médicaments antihypertenseurs avec une PAS correctement mesurée < 130 mmHg et considérés comme fragiles car principalement atteints de comorbidités. Les patients éligibles ont été randomisés en deux groupes (ratio 1:1), l’un poursuivant un traitement standard (groupe témoin = GT), l’autre bénéficiant d’une réduction progressive protocolisée du traitement antihypertenseur (groupe intervention = GI).
Le critère de jugement principal était la mortalité à 4 ans qu’elle qu’en soit la cause. Les critères secondaires étaient, dans l’ordre : la pression artérielle en position assise, le nombre de médicaments antihypertenseurs prescrits, le nombre total de médicaments administrés, le clinical frailty scale (CFS = score de fragilité coté de 1 à 9 ; plus le score est élevé et plus le patient est considéré comme fragile), les événements CV majeurs (ou critère Mace comprenant les événements suivants : décès CV, accidents vasculaire cérébral et ischémique transitoire, infarctus du myocarde et autres syndromes coronaires sévères, insuffisance cardiaque aiguë, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, fibrillation atriale, troubles du rythme majeurs, accident vasculaire périphérique sévère), le nombre de chutes, le MMSE, la qualité de vie mesurée par le score EQ-5D-3L, et la mortalité non cardiovasculaire. Pour valider une hypothèse de 30 % de décès dans le GT, et de 25 % de réduction relative sur le critère principal dans le GI, avec une puissance de 80 % et un risque alpha bilatéral = 0,05, il fallait inclure 550 patients dans chaque groupe.
L’analyse sur le critère de jugement principal a été faite en intention de traiter et celle sur les critères secondaires a été conduite sans ajustement du risque alpha (voir encadré ci-dessous).
RÉSULTATS
Entre le 15 avril 2019 et 1er juillet 2022, sur les 10 596 sujets hébergés dans les 108 institutions participantes, 1 048 patients hypertendus fragiles répondant aux critères d’inclusion ont été randomisés : 528 dans le GI et 520 dans le GT. La durée moyenne de suivi a été de 38,4 mois, soit 3,2 ans. À l’inclusion, les caractéristiques démographiques et cliniques des patients étaient similaires entre les groupes : âge moyen = 90,1 ± 5 ans, femmes = 80,7 %, pression artérielle = 113 ± 11 / 65 ± 10 mmHg dans le GI et 114 ± 11 / 65 ± 10 mmHg dans le GT, fréquence cardiaque moyenne = 71 ± 12 battements/mn, IMC = 26,1 ± 5,7 kg/m2. Il en était de même pour les comorbidités : FA = 39,4 %, cancer = 24,2 %, MMSE moyen = 13,4 points, ainsi que pour le nombre de médicaments antihypertenseurs : 2,6 ± 0,7 dans le GI et 2,5 ± 0,7 dans le GT, le nombre moyen de médicaments concomitants = 6,7 ± 3,0, et le score moyen de grande fragilité coté 7 ou 8 = 38,5 % des inclus.
Au cours des 3,2 ans de suivi médian, il y a eu 313 décès (critère principal = 60,2 %) dans le GT, et 326 (61,7 %) dans le GI : HR = 1,02 ; IC95 % = 0,86-1,21, p = 0,78. Sur les deux premiers critères secondaires, la différence sur la PAS était de - 4,1 mmHg (IC95 % = - 1,9 ; - 5,7) entre les deux groupes et de - 1,8 mmHg (IC95 % = - 0,5 ; - 3,0) sur la diastolique (les chiffres de PA ne sont pas fournis). Par ailleurs, la différence sur le nombre de médicaments antihypertenseurs entre le GI et le GT était de - 0,73 (IC95 % = - 0,85 ; - 0,66) avec une diminution de 2,6 ± 0,7 médicaments à l’inclusion à 1,5 ± 1,1 à la fin du suivi dans le GI vs de 2,5 ± 0,7 à 2,0 ± 1,1 dans le GT. Le nombre total des autres médicaments administrés était similaire à celui observé à l’inclusion dans les deux groupes. Enfin, il n’y a pas eu de différence entre les groupes sur tous les autres critères secondaires y compris sur le Mace très composite : 19,3 % dans le GI vs 17,3 % dans le GT : HR = 1,15 ; IC95 % = 0,84-1,56.
COMMENTAIRES
Dans cet essai, une stratégie de réduction progressive du traitement antihypertenseur appliquée à des résidents âgés fragiles vivant en Ehpad, recevant un traitement anti-hypertenseur et ayant une PAS < 130 mm Hg, n'a pas permis de diminuer la mortalité toutes causes confondues. Comme souvent, les résultats encourageants des études observationnelles (5, 9, 10) sont infirmés par un essai randomisé (alors que l’inverse n’est pas systématique). C’est le cas de cet essai randomisé en grappes strictement français et financé par le ministère de la Santé. Les auteurs avaient choisi un critère de jugement principal très ambitieux basé sur les résultats d’une étude de cohorte (5) conduite par la même équipe, et exposée à de nombreux biais de confusion.
Par ailleurs, les résultats sur les deux premiers critères secondaires sont fournis en premier dans l’abstract et dans l’article alors que celui sur le critère principal arrive en troisième position. Cet ordre de présentation est très inhabituel et méthodologiquement non conforme car un essai est conçu pour répondre au critère principal avec un calcul de l’effectif majoritairement basé sur la différence attendue entre les groupes sur ce critère. Dans cet essai, les résultats n’ont pas répondu à l’hypothèse initiale des chercheurs, avec un taux de mortalité dans le groupe témoin doublé par rapport à celui escompté.
Enfin, les résultats sur les critères secondaires sont à considérer avec prudence (exploratoires et non pas confirmatoires) car ils ne sont pas accompagnés d’une valeur de p par absence de prise en compte de l’inflation du risque alpha.
En pratique, chez un patient ≥ 90 ans hypertendu comorbide prenant au moins deux médicaments antihypertenseurs, vivant en institution et ayant une PAS < 130 mmHg, il est cliniquement pertinent de réduire son traitement anti-HTA, non pas pour réduire son risque de mortalité cardiovasculaire ou totale mais simplement pour améliorer son confort tout en continuant à mesurer correctement et régulièrement sa pression artérielle.
Le coin du méthodo
Risque alpha et hiérarchisation des critères de jugement secondaires
Le petit p indique la part du hasard dans un résultat. Par convention internationale, et pour qu’il soit valide, la valeurde p qui accompagne un résultat doit être < 5 % (p < 0,05). Lorsqu’un essai comporte plusieurs critères de jugement secondaires, l’écueil est de multiplier le risque de résultat artificiellement significatif et lié au hasard.
Ce phénomène dit d’« inflation du risque alpha » peut être imagé par le nombre de lancements d’un dé pour obtenir un 6 : en lançant le dé une seule fois, il y a une chance sur 6 d’avoir un 6 ; si le dé est lancé 6 fois, la probabilité d’avoir un 6 au moins une fois augmente fortement. C’est la même chose pour la valeur de p : plus le nombre de tests est élevé, plus la probabilitéd’en avoir au moins un significatif augmente.
Il y a plusieurs méthodes pour éviter l’inflation du risque alpha, dont la hiérarchisation des critères de jugement secondaires. Les biostatisticiens et les chercheurs préspécifient l’ordre dans lequel ces critères sont analysés. Lors de l’analyse finale, ils sont examinés les uns après les autres en tenant compte de cette inflation. Si le résultat d’une étape de cette hiérarchie est non significatif (p > 0,05), celle-ci doit être interrompue ou, au minimum, les valeurs de p ne doivent plus être fournies sur les critères d’aval.
Bibliographie
(1) Beckett NS et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;358:1887-98.
(2) Williamson et al. Intensive vs standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged ≥ 75 years: a randomized clinical trial. Jama 2016;315:2673-82.
(3) Albasri A al. Association between antihypertensive treatment and adverse events: systematic review and meta-analysis. BMJ 2021;372:n189.
(4) Sheppard JP et al. The association between antihypertensive treatment and serious adverse events by age and frailty: a cohort study. PLoS Med 2023;20:e1004223.
(5) Benetos A et al. Treatment with multiple blood pressure medications, achieved blood pressure and mortality in older nursing home residents: the PARTAGE study. Jama Intern Med 2015;175:989-95.
(6) Kremer K-M et al for the ActiFE Study Group. Systolic blood pressure and mortality in community dwelling older adults: frailty as an effect modifier. Hypertension 2022;79:24-32.
(7) Odden MC, Anderson TS. How low should you go in the presence of frailty? Hypertension 2022;79:33-5.
(8) Gueyffier F et al for the INDIANA group. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 1999;353:793-96.
(9) Aparicio et al. Defining thresholds for home blood pressure monitoring in octogenarians. Hypertension 2015;66:865-73.
(10) Mossello E et al. Effects of low blood pressure in cognitively impaired elderly patients treated with antihypertensive drugs. Jama Intern Med 2015;175:578-85.
En 5 points
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