Un mécanisme épigénétique sous-tend la dépendance

De notre correspondante

« CETTE DÉCOUVERTE fondamentale fait progresser notre compréhension des mécanismes de l’addiction à la cocaïne, déclare dans un communiqué le Dr Nora Volkow, directrice du National Institute on Drug Abuse (NIDA, National Institutes of Health) aux États-Unis. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, ces résultats identifient un nouvel acteur clé dans la cascade moléculaire déclenchée par l’exposition répétée à la cocaïne. Ils identifient ainsi une nouvelle cible potentielle pour la mise au point de traitements médicamenteux de la dépendance. »

Si la cocaïne est l’une des drogues les plus anciennes, les mécanismes qui mènent a son addiction sont encore mal connus. On sait que les drogues qui créent une dépendance induisent des changements durables dans les circuits de la récompense du cerveau, notamment dans le noyau accumbens. De précédentes études ont montré que l’exposition répétée a la cocaïne chez les rongeurs entraîne une altération de l’expression génique dans le noyau accumbens, à l’origine de changements de morphologie de ces neurones.

Dans le noyau accumbens.

Une équipe dirigée par le Dr Eric Nestler (Mount Sinaï School of Medicine, New York) a étudié des souris afin de mieux comprendre comment la cocaïne modifie la régulation épigénétique (sans changer la séquence nucléotidique) de la transcription des gènes. Ces chercheurs ont découvert que l’administration chronique de cocaïne aux souris entraîne une réduction de la méthylation des résidus lysine sur les histones chromosomiques des neurones dans le noyau accumbens, par suite d’une inhibition de l’enzyme G9a (ou méthyltransférase d’histone G9a) par le facteur de transcription deltaFosB.

Mais surtout, les chercheurs montrent que cette inhibition de l’enzyme G9a, induite donc par la cocaïne, augmente la plasticité dendritique des neurones du noyau accumbens. Le blocage enzymatique favorise alors l’attirance pour la cocaïne.

À l’inverse, lorsque les chercheurs ont maintenu l’expression de l’enzyme G9a dans le noyau accumbens malgré l’administration chronique de cocaïne, ceci grâce au transfert viral du gène G9a, ils sont parvenus à bloquer les changements d’expression génique et inhiber la préférence accrue pour la cocaïne.

« La représentation plus complète dont nous disposons aujourd’hui des processus génétiques et épigénétiques déclenchés par l’exposition chronique a la cocaïne, nous permet de mieux comprendre les principes plus larges qui gouvernent la régulation biochimique dans le cerveau. Ceci nous aidera à identifier des voies supplémentaires impliquées et peut-être, aussi, de nouvelles approches thérapeutiques », conclut le Dr Eric Nestler.

Science 8 janvier 2009, p 213, Maze et coll.