Un nouveau récepteur à la dopamine en cause dans la cocaïnomanie

DE NOTRE CORRESPONDANT

LES RÉCEPTEURS D3, contrairement aux récepteurs D2 qui sont exprimés dans l’ensemble du striatum, s’expriment de façon élective dans le noyau accumbens (NAc), connu pour son rôle dans le système de la récompense. Les D3R ont déjà été incriminés dans l’accoutumance à la métamphétamine.

Pour explorer leur rôle potentiel dans celle à la cocaïne, les auteurs ont mis des souris déficientes en D3R (D3-/-) et des souris contrôle WT (wild type) en état de dépendance sous une forte dose de cocaïne (1 mg/kg/injection). Lorsque l’effet de la drogue s’amenuise, les souris D3-/- objectivent un manque significativement plus prononcé que les souris WT, et le temps nécessaire à l’arrêt du comportement toxicomaniaque est aussi plus long chez elles. L’analyse ANOVA two-way met en outre en évidence une différence significative entre souris D3-/- et WT en ce qui concerne la motivation à se procurer la «récompense», évaluée par le nombre d’injections de cocaïne auto-administrées.

Une autre étude (par western immunoblot) montre que la délétion de D3 se traduit par une expression majorée du transporteur de dopamine (DAT) au niveau du striatum, alors qu’il n’y a aucune modification de l’expression de la tyrosine hydroxylase (TH) dans le cortex préfrontal ou le striatum des souris D3-/-.

Par ailleurs, l’observation d’une réduction significative (d’un facteur deux) des concentrations de base de la dopamine extra-cellulaire dans le noyau accumbens des rongeurs déficients en D3R incite à penser que les récepteurs pré-synaptiques de D3 jouent également un rôle important dans le contrôle de la libération pré-synaptique des D3R. Cette réduction de l’élévation de la dopamine en réponse à l’administration de cocaïne évoque une diminution de l’effet de récompense lié à la prise de cocaïne chez les souris D3-/-, favorisant, chez ces animaux, l’accoutumance.

Prise de drogue plus importante

La suppression du récepteur D3 par délétion accroît donc la susceptibilité à la cocaïne chez la souris, comme le suggèrent une prise plus importante de drogue durant la période d’installation expérimentale de la toxicomanie, le maintien de l’auto-administration de cocaïne et une recherche plus active de cocaïne lors de l’atténuation de l’effet de la drogue. Les observations des chercheurs suggèrent aussi que le comportement de dépendance accrue à la cocaïne chez les souris déficientes en récepteurs D3 pourrait être secondaire à une réaction compensatoire à la réduction de la récompense «cocaïne» en raison de la suppression des récepteurs D3. Ce qui amène à émettre l’hypothèse que la réduction du nombre de ces récepteurs pourrait constituer un facteur de risque d’accoutumance à cette drogue.

Zheng-Xiong Xi et coll. Increased vulnerability to cocaine in mice lacking dopamine D3 receptors. Proc Natl Acad Sci USA (2012). Publié en ligne.