L’évolution de l’identification des altérations génomiques dans CBNPC a transformé leur prise en charge. En effet, aujourd’hui, le profil moléculaire de la tumeur et en particulier le statut mutationnel pour l’EGFR, conditionne la stratégie thérapeutique de ces cancers. Les patients peuvent bénéficier de thérapies ciblées, des inhibiteurs tyrosines kinases (TKI) de l’EGFR, lorsque cette mutation est exprimée par leur tumeur. Les TKI EGFR sont particulièrement efficaces en termes de taux de réponse, de durée de survie sans progression et de survie globale, dans ce sous-groupe de patients.
Mais de manière quasi inéluctable, on constate des échappements après 9 à 14 mois de traitement, liés à de nouveaux mécanismes de résistance mis en place par les cellules tumorales. Parmi les mécanismes de résistances (1), la mutation T790M est détectée chez plus de 50% des patients ayant développé une résistance acquise aux inhibiteurs tyrosine kinase d’EGFR. C’est dans ce contexte que de nouveaux inhibiteurs d’EGFR, actifs en présence de mutation T790M, sont en cours de développement, comme l’AZD-9291 et CO1686 (2).
Une médiane de survie sans progression
L’AZD-9291 développé par AstraZeneca est un inhibiteur hautement sélectif de l’EGFRm T790M+. Administré par voie orale, il est évalué dans une étude multicentrique, AURA, de phase I/II, réalisée en ouvert chez des patients présentant un CBNPC EGFRm au stade avancé, traités par anti-EGFR et dont la maladie est en progression ; des patients présentant des métastases cérébrales stables asymptomatiques sont inclus.
L’étude comprend 2 phases, une première phase d’escalade de dose pour laquelle le statut mutationnel T790M n’est pas encore connu ; puis, une seconde phase dite d’extension pendant laquelle le statut T790M est déterminé après biopsie. L’étude d’escalade de dose a pu déterminer que la dose de 80 mg/j avait le meilleur profil dose/tolérance. « Les résultats dévoilés au congrès de l’ESMO confirment ceux déjà présentés à l ‘ASCO, ces données évoluent très rapidement et favorablement, au fur et à mesure de l’avancée de l’étude, se réjouit le Dr Susan Galbraith (senior vice-présidente de l’entité Médicaments Innovants en Oncologie AstraZeneca). Le taux de réponse globale atteint 70% avec la dose de 80 mg/j ; pour l’ensemble des patients EGFRm T790M+ aux différentes doses délivrées, le taux de réponse globale est de 61% (n=127) ». La plus longue durée de réponse est de 11 mois. Chez les patients T790M-, comme attendus, les taux de réponse globale et de durée de réponse sont moins bons, 21% et 2,8 mois, respectivement, faisant du T790M un facteur pronostic. En septembre, plus de 620 patients sont inclus dans le programme clinique AURA.
« Ce sont des résultats immatures très encourageants avec une médiane de survie sans progression de 9,6 mois. Aujourd’hui, 70% des patients ne progressent pas, ce dernier résultat s’appuie sur 30% des données matures et nous pouvons être confiants sur les données à venir. Rappelons que le choix thérapeutique après échec du TKI de 1ère ligne chez ces patients est une chimiothérapie en 2e ligne avec une survie sans progression de 3 à 4 mois en moyenne, » souligne Susan Galbraith.
Le profil de toxicité est celui attendu sous TKI (diarrhée, rashs) le plus souvent d’intensité modérée. Une des données à souligner est l’effet précoce de l’AZD-9192 sur les lésions métastatiques cérébrales, entraînant des régressions rapides du volume tumoral.
« Les prochaines étapes du développement de l’AZD9291 sont les études AURA phases II et phase III qui sont en cours, explique le Dr Galbraith. Une étude de phase III, FLAURA, évaluant AZD-9291 en 1ère ligne de CBNPC EGFRm de stade avancé sera débutée dans l’année. L’AZD9291 est également en cours d’évaluation dans une étude de phase Ib, étude TATTON, en association avec des molécules comme le selumetinib (inhibiteur de MEK) ou le MED4736 (PD-L1 mab) ou encore AZD6094 (voletinib, inhibiteur de MET) qui inhibent des co-mécanismes de résistances identifiés ». A suivre aux prochains congrès.
(1) Yu et al. Clin Cancer Res 2013 ; 19 : 2247-2247.
(2) Walter AO., et al. Cancer Discov. 2013 ; 3(12) : 1404-15.
D’après un symposium AstraZeneca organisé dans le cadre du congrès ESMO 2014 et d’un entretien avec le Dr Susan Galbraith, senior vice-présidente de l’entité Médicaments Innovants en Oncologie AstraZeneca.
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