« L’immunothérapie anti-cancéreuse grâce aux check-point inhibiteurs ouvre une nouvelle ère thérapeutique : il s’agit à la fois de stimuler le système immunitaire et de casser la tolérance immunologique de la cellule cancéreuse », explique le Dr Auréien Marabelle (Gustave Roussy, Villejuif).
La validité et la pertinence de ce nouveau paradigme ont été démontrées chez l’homme avec les anticorps anti-PD1 ou anti-PD-L1 qui, utilisés en monothérapie chez des patients en situation d’impasse thérapeutique, ont confirmé leur efficacité dans plus de 25 cancers différents (démontrant un spectre d’activité extrêmement large). « Toutefois, seule une minorité de patients présente une réponse tumorale. Des modèles tumoraux ne répondent pas bien à ce type de traitements : c’est le cas du cancer colorectal (sauf les cancers colorectaux de phénotype MSI), le cancer du sein, les cancers de l’ovaire… », rappelle le spécialiste. Ce qui est observé lorsqu’il y a une réponse objective, c’est une réponse durable et des gains en survie globale en 2e ligne de traitement dans les mélanomes métastatiques, les adénocarcinomes bronchiques et carcinomes épidermoïdes, les cancers ORL, de la vessie, du rein, les lymphomes Hodgkiniens. Trois explications à ces gains de survie : une réponse immunitaire antitumorale adaptative polyclonale pour un meilleur contrôle de l’hétérogénéité tumorale ; une réponse antitumorale adaptative « mémoire » à l'origine de rémissions durables ; des cellules immunitaires capables de passer la barrière hématoencéphalique, alors que la plupart des chimiothérapies ne le peuvent pas.
Comment augmenter le nombre de patients répondeurs et lever les résistances à l’immunothérapie ? « C’est l’enjeu des combinaisons thérapeutiques », insiste Aurélien Marabelle. Dans le cas des mélanomes métastatiques, l’association anticorps anti-PD1 et anti-CTLA4 en 1re ligne permet d’augmenter le taux de réponse objective sur le long terme. C’est également le cas dans les hémopathies malignes et en particulier le myélome lorsqu’on associe un anti-PD1 au lenalidomide et aux corticoïdes. « Il n’y a pas de biomarqueurs prédictifs de réponse ou de résistance au traitement, regrette-t-il. Un des facteurs serait le nombre de mutations exprimées par la tumeur. »
Dans le cancer du poumon
Les progrès les plus importants concernent le domaine de l’addiction oncogénique, c’est-à-dire dans les cas où la cellule cancéreuse dépend pour sa survie d’un mécanisme prédominant qui repose sur la mutation, l’amplification ou le réarrangement d’un gène. « Les patients présentant ces anomalies moléculaires (EGFR, ALK, ROS) vont pouvoir bénéficier (BRAF) de thérapies ciblées. Cette situation représente 10 à 20 % des malades », précise le Pr Jacques Cadranel (Hôpital Tenon, Paris). L’immunothérapie a fait son entrée dans les cancers bronchiques ; utilisés en monothérapie, les anti-PD1 apportent un bénéfice prolongé (même après l’arrêt de l’immunothérapie) chez 20 à 30 % des patients. Les questions posées concernent les durées de traitement et le type malades à qui l’immunothérapie profite le mieux. « Le niveau d’expression de PD-L1 constitue un élément d’orientation, d’autres approches se développent comme l’analyse de l’infiltrat immunitaire ou la charge en antigène tumoral », explique le Pr Cadranel. Le développement de molécules de nouvelle génération va permettre de traiter les rechutes pour lesquelles un mécanisme de résistance aura été identifié. AstraZeneca accompagne cette recherche en Oncologie en France avec 55 molécules en développement, 207 programmes de développement clinique et de nombreux partenariats avec la Recherche Académique.
D’après une conférence « Les matinales en oncologie » organisée par les laboratoires AstraZeneca.
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