Des CAR-T cells « intelligentes » modifient l'environnement des cellules tumorales à leur profit

Les CAR-T cells sont capables de se reconnaître grâce à un antigène tumoral (le CD 19) pour détruire sélectivement des cellules leucémiques ; et cela grâce à l'insertion d'un gène codant un récepteur chimérique. Les futures générations de CAR-T cells pourraient se révéler plus sophistiquées. Dans un article publié mercredi 13 novembre dans « Nature communications », les chercheurs de l'entreprise de biotechnologie française Cellectis proposent un nouveau concept de cellules CAR-T bénéficiant de plusieurs modifications génomiques, visant non seulement à cibler les cellules tumorales, mais aussi à agir sur le micro-environnement de cette dernière pour améliorer la réponse antitumorale.

Dans les grandes lignes, les CAR-T cells de Cellectis sont capables de pulvériser de l'interleukine 12 (IL-12) spécifiquement sur les cellules cancéreuses, ce qui permet de recruter davantage de CAR-T cells et de les activer plus facilement.

Deux gènes et deux sites d'insertion

Les chercheurs ont inséré un gène codant un récepteur chimérique dans le gène codant les récepteurs des cellules T (TCR). Un autre gène, codant l'interleukine IL-12P70, a lui été inséré soit dans le gène codant pour le récepteur alpha à l'interleukine 2 (CD25), soit dans celui codant le récepteur PD-1. Ils ont ainsi généré 2 populations de CAR-T cells : TRAC_CAR_CD25_IL12 et TRAC_CAR_ΔPD1_IL12.

Des études précédentes avaient démontré que des CAR-T cells exprimant le gène recombinant IL-12P70 étaient capables de produire une réponse antitumorale plus efficace. En effet, la sécrétion d'IL-12P70 au niveau d'un site tumoral y favorise l'accumulation de davantage de CAR-T cells. De plus, cette nouvelle approche permet de prévenir l'activité du récepteur PD-1, et donc d'empêcher la cellule tumorale de bloquer l'activation lymphocytaire.

Les chercheurs ont expérimenté ce nouveau type de CAR-T cells in vitro chez des souris immunodéprimées, chez lesquelles ils ont induit l'apparition de tumeurs hématopoïétiques. Ils ont constaté que l'injection de TRAC_CAR_CD25_IL12 et TRAC_CAR_ΔPD1_IL12 est associée à une augmentation de la survie des animaux, comparés à l'injection de CAR-T cells « classique » TRAC_CAR. La sécrétion d'IL-12P70 était « transitoire et strictement régulée par la voie de signalisation dépendant de CD25 et PD1 », précisent les auteurs. Ces derniers affirment que leur nouveau CAR-T cell se veut être un outil de précision, ne s'activant qu'en présence de cellules tumorales, évitant ainsi la toxicité d'une injection systémique d'IL-12.

Lors d'un récent Focus organisé par le Groupe Profession Santé, les experts ont exposé les pistes d'amélioration des CAR-T cells