L’objectif de l'étude pivotale de phase 3, Keynote-048, était d’évaluer le pembrolizumab (Keytruda, laboratoires MSD) en monothérapie ou associé à la chimiothérapie (5-FU +carboplatine ou cisplatine) versus le schéma standard « Extreme » (cetuximab, anti-EGFR, associé au carboplatine ou cisplatine + 5-FU) en 1re ligne thérapeutique chez des patients (n = 882) atteints d’un cancer de l’oropharynx (carcinome épidermoïde) récidivant ou métastatique. Les traitements étaient administrés jusqu’à progression de la maladie ou en cas de toxicité inacceptable ou après 6 cycles de chimiothérapie ou après 24 mois de pembrolizumab.
Les objectifs principaux étaient à la fois la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) dans 3 populations : soit la population totale des patients de l’essai, soit la population qui exprimait PDL-1 avec un CPS* ≥ 1 (score composite mesurant l’expression de PD-L1 à la fois sur les cellules tumorales et sur les cellules du micro-environnement) présent chez 85 % des patients, soit CPS ≥ 20 présent chez 40 % des patients.
Les résultats intermédiaires de Keynote-048 ont été présentés en session plénière au congrès ESMO 2018 (Abstract#LBA8_PR), « ils sont très impressionnants chez les patients dont le CPS est ≥ 20, puisqu’on observe une survie globale à 14,9 mois sous pembrolizumab seul (n = 301) versus 10,7 mois sous le schéma Extrême (n = 300) (HR = 0,61 ; p = 0,0007) », a affirmé le Dr Jérôme Fayette (Centre Léon Bérard, Lyon). Le taux de réponse objective est de 23,3 % sous pembrolizumab versus 36,1 % sous traitement standard ; « ce moindre taux de réponse sous l’anti-PD1 doit être contrebalançé par la durée de la réponse sous pembrolizumab 20,9 mois versus 4,5 mois sous traitement standard et la moindre toxicité de l’immunothérapie utilisée versus le traitement standard », a expliqué le Dr Fayette. Les effets indésirables de grades 3-5 étaient de 17 % dans le bras pembrolizumab versus 69 % dans le bras « Extreme ».
Il n’y avait pas de différence en termes de survie sans progression.
Par ailleurs, le risque de mortalité est réduit de 22 % pour les patients avec CPS ≥ 1 sous pembrolizumab en monothérapie (HR = 0,78 ; p = 0,0086) versus chimiothérapie standard.
De plus, le pembrolizumab associé à la chimiothérapie a amélioré la survie globale de 23 % comparativement au schéma « Extreme » (HR = 0,77 ; p = 0,0034), quelle que soit l’expression de PD-L1.
« Avec une durée de réponse à plus de 20 mois sous pembrolizumab alors qu’initialement sous chimiothérapie la survie était à 10 mois, le pembrolizumab en monothérapie va devenir un nouveau standard en 1re ligne chez des patients avec CPS ≥ 20, représentant 40 % des patients, ce qui est loin d’être négligeable », a commenté le Dr Lafayette.
L’expression élevée de PD-L1 est associée à un bénéfice clinique plus important mais le cut-off doit être encore affiné. Des analyses complémentaires doivent être réalisées chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 est moindre.
Le CPS PD-L1 semble être un biomarqueur prédictif de réponse pertinent, la charge mutationnelle tumorale pourrait être également utile pour sélectionner les patients qui tireront un plus grand bénéfice de cette nouvelle stratégie thérapeutique.
*Combined Positive Score
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