Les inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARPi) agissent au niveau de la principale voie de réparation de l’ADN. Si la voie de la PARP est déficiente, la cellule dispose pour réparer l’ADN d’une voie de secours dépendante de BRCA (voie de la recombinaison homologue). Il est donc logique que les inhibiteurs de la PARP aient été évalués initialement chez des femmes ayant un cancer de l’ovaire avec une mutation BRCA (environ 20 % des cas), le blocage et le déficit des deux voies complémentaires de réparation de l’ADN empêchant les cellules tumorales de survivre.
L’olaparib (Lynparza), premier représentant de cette classe, a obtenu une AMM en décembre 2014 pour les patientes ayant une mutation BRCA et atteintes d’un cancer séreux de l’ovaire de haut grade en rechute tardive, platine sensible. Ainsi, dans l’étude de phase III SOLO-2, chez des patientes avec mutation BRCA en rechute, l’administration par voie orale d’olaparib en maintenance après chimiothérapie à base de platine augmente la médiane de survie sans progression de 19,1 mois, versus 5,5 mois dans le bras placebo. L’olaparib améliore aussi significativement la qualité de vie des patientes.
D’autres inhibiteurs de PARP par voie orale ont été développés, donnant des résultats convergents chez les patientes avec mutation BRCA et permettant une extension des indications des PARPi. Le rucaparib (Rubraca) a reçu une AMM européenne pour traiter directement les rechutes sensibles au platine des patientes avec mutation BRCA. Et le niraparib (Zejula) a bénéficié récemment d’une ATU de cohorte pour les patientes en rechute, platine sensible, mais sans mutation BRCA.
« En l’absence de mutation, les inhibiteurs de PARP ont montré un bénéfice, certes moindre, mais qui reste significatif, de l’ordre de quatre à six mois. Le point très spectaculaire est qu’il existe de très longs répondeurs : environ 15 % des patientes, mutées BRCA ou non, n’ont pas rechuté à 5 ans », souligne le Pr Éric Pujade-Lauraine (Hôtel-Dieu, Paris).
En attendant de trouver le marqueur idéal pour sélectionner au mieux les patientes en rechute, les meilleurs critères prédictifs de l’efficacité des PARPi sont la présence d’une mutation BRCA et la sensibilité de la maladie à une chimiothérapie à base de platine
Un allongement spectaculaire de la survie sans progression
L’étude SOLO-1, dont les résultats ont été présentés à l’Esmo à Munich le 21 octobre 2018, est le premier essai contrôlé évaluant après la chimiothérapie initiale à base de sels de platine un traitement d’entretien par olaparib chez les patientes porteuses d’une mutation des gènes BRCA 1 ou 2, germinale ou somatique, et atteintes d’un cancer de l’ovaire de haut grade, de stade III ou IV.
391 patientes en réponse complète ou partielle après la chimiothérapie de première ligne ont été randomisées en deux groupes : 260 ont reçu 300 mg d’olaparib par jour pendant deux ans, et 131 un placebo. Le critère principal était la survie sans progression. La durée médiane de suivi était de 41 mois.
La médiane de survie sans progression des patientes traitées dans le groupe placebo est de 13,8 mois, alors que celle du groupe olaparib, qui avoisine quatre ans, n’est toujours pas atteinte. Le risque de progression est diminué de 70 % dans le groupe olaparib (HR : 0,30 ; IC95 % : [0,23 – 0,41] ; p < 0,0001), où les effets secondaires les plus fréquemment constatés étaient l’anémie, la fatigue et les nausées. La qualité de vie était comparable dans les deux groupes, et moins de 12 % des patientes ont arrêté le traitement en raison d’un effet secondaire.
« Il s’agit de résultats sans précédent dans le traitement du cancer de l’ovaire. Il faut espérer que les patientes puissent bénéficier rapidement de ce traitement dans le cadre d’une RTU ou d’une ATU, déclare le Pr Pujade-Lauraine. Pour que chaque patiente susceptible de bénéficier d’un inhibiteur de PARP soit identifiée, une recherche de mutation BRCA dans le sang ou la tumeur avec une information de la patiente, au mieux par une consultation d’oncogénétique, doit être réalisée dès le diagnostic. »
C’est dans cette optique que GREAT, un programme national pour permettre une recherche systématique de mutation de BRCA dans la tumeur des patientes atteintes de cancer de l’ovaire, va être lancé très prochainement, grâce à la collaboration du groupe de recherche Arcagy-Gineco, de la vingtaine de plateformes biologiques mises en place par l’Inca réalisant ce test et du réseau très efficace des oncogénéticiens.
D’après un entretien avec le Pr Éric Pujade-Lauraine (Hôtel-Dieu, Paris)
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