L’impact du système immunitaire sur les cancers est connu depuis les années 1970, ce qui a conduit à utiliser la BCG-thérapie dans les cancers de vessie ou l’interféron et les interleukines dans les mélanomes et les cancers du rein. Ces approches ont été testées dans le cancer du poumon dans les années 1990, avec des résultats insuffisants.
Les recherches se sont toutefois poursuivies, notamment dans le domaine de l’immunothérapie active, dont le but est de restaurer la défense immunitaire de l’organisme face à la tumeur. « Le renoncement de la réponse immunitaire est l’un des éléments de la progression tumorale », rappelle le Pr Julien Mazières. Les marqueurs de cette défaillance immunitaire ont été mieux identifiés, ce qui a permis de développer des immunothérapies ciblées, dirigées contre des antigènes à la surface des cellules tumorales et des immunothérapies indépendantes des antigènes, modulant la réponse des cellules tumorales.
De nombreuses molécules sont testées dans différents cancers, notamment le cancer du poumon métastatique, de tout type histologique. Dans les cancers à petites cellules, des études menées avec l’ipilimumab – un anticorps anti-CTLA 4 administré en association à une chimiothérapie – donnent des signaux encourageants. Il y a également des arguments plaidant en faveur de l’efficacité du nivolumab, un anti-PD1 dans les cancers épidermoïdes.
« Les recherches portent sur deux familles de molécules, précise le Pr Mazières. Les anticorps anti-CTLA 4 (ipilimumab et tremelimumab) en phase 2 et 3 d’évaluation, avec des résultats attendus dans les deux prochaines années. Et les anticorps anti-PD1 et PDL 1, où cinq molécules sont actuellement testées. » Des signaux très positifs ont été constatés dès les études de phase 1, avec des taux de réponse supérieurs à ce qui était attendu et des réponses parfois très prolongées.
Une des questions qui se posent actuellement est l’identification des patients susceptibles de répondre le mieux à ces traitements et l’une des pistes est l’expression du ligand PDL 1 au moment du diagnostic. Son expression analysée en immunohistochimie semble être un marqueur prédictif d’efficacité de cette classe thérapeutique.
Autres sujets d’interrogation : l’évaluation de l’efficacité, parfois décalée dans le temps, et pouvant éventuellement être précédée d’une pseudo-progression, et le profil de toxicité, avec le développement de troubles de type dysimmunitaire pouvant toucher la sphère digestive, endocrinienne ou pulmonaire (syndrome interstitiel notamment).
Enfin, les modalités optimales d’administration ne sont n’est pas encore été établies : seul ou en association à une chimiothérapie et la durée optimale ? Des réponses sont attendues dans un avenir très proche.
D’après un entretien avec le Pr Julien Mazières, Hôpital Larrey, CHU de Toulouse.
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