Mélanome métastatique : une triple attaque prometteuse chez la souris

Une étude dans un modèle murin de mélanome métastatique avec mutation BRAF montre l’intérêt d’ajouter un inhibiteur MEK à l’association inhibiteur BRAF et immunothérapie. Un boost pour la trithérapie en essai clinique. Les résultats sont publiés dans « Science Translational Medicine ».

Le traitement du mélanome avancé est à l’aube d’une révolution et l’on recherche les combinaisons optimales. Des thérapies ciblées bloquant les voies oncogéniques dans les cellules tumorales sont au nombre de ces avancées. Par exemple l’identification de mutations BRAF causales, activant la voie MAPK (mitogen activated protein kinase), dans la moitié des mélanomes a conduit au développement d’inhibiteurs de BRAF (vemurafenib et dabrafenib) et de MEK (trametinib).

Parallèlement, des immunothérapies ont été développées pour bloquer les checkpoints immunologiques qui freinent le système immunitaire et entravent la réponse immunitaire anti-tumorale. Ainsi, des anticorps contre les checkpoints CTLA4 (ipilimumab) ou PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) améliorent la survie.

Réduire la toxicité hépatique

Les chercheurs ont pensé combiner les deux approches (thérapie ciblée et immunothérapie) pour améliorer les résultats mais se sont heurtés à des problèmes de toxicité. Le premier essai clinique évaluant un inhibiteur de BRAF (vemurafenib) avec l’anticorps anti-CTLA4 (ipilimumab) pour le mélanome avec mutation BRAF a été interrompu en raison d’une toxicité hépatique. Cet effet défavorable a été attribué au fait que si l’inhibiteur de BRAF bloque le signal MAPK dans les cellules avec mutation BRAF, il l’active paradoxalement dans les cellules saines.

Hu-Lieskovan et coll. ont examiné s’il pouvait soulager l’activation paradoxale de l’inhibiteur de BRAF à l’origine de la toxicité. En utilisant un modèle murin de mélanome avec mutation BRAF, les chercheurs montrent que la trithérapie, associant les inhibiteurs de BRAF (dabrafenib) et MEK (trametinib) et une immunothérapie (transfert cellulaire adoptif - ACT, ou anti-PD1), provoque un effet antitumoral plus puissant avec moins d’effets secondaires que la bithérapie dabrafenib/immunothérapie. La trithérapie induit une régression tumorale complète, augmente l’infiltration des cellules T dans les tumeurs, et améliore la cytotoxicité.

Ces résultats sont de bon augure pour les essais de phase 1 qui évaluent actuellement des trithérapies, combinant inhibiteurs de BRAF et MEK avec immunothérapie, chez des patients affectés d’un mélanome métastatique portant la mutation BRAF.