Myélome multiple : un dérivé des rocaglates de l'acajou identifié comme une piste thérapeutique prometteuse

Une molécule (CMLD01059), synthétisée à partir des rocaglates issus de plantes du Sud-Est asiatique (acajou), pourrait offrir une thérapie prometteuse contre le myélome, selon une étude préclinique franco-américaine publiée dans « Science Translational Medicine ». Efficace dans des modèles murins du myélome, elle cible la voie MYC en inhibant la traduction d'oncoprotéines clé pour le myélome.

« Cette étude montre la possibilité de cibler MYC indirectement, en inhibant une de ses fonctions essentielles, dans une optique de médecine de précision », précise au « Quotidien » le Dr Salomon Manier, chercheur au Dana Farber Cancer Institute (Boston) et hématologue/chercheur au CHRU de Lille. Il estime qu'une étude de phase I pourrait démarrer dans 3 à 5 ans.

MYC, un oncogène central

Le myélome multiple, un cancer caractérisé par la prolifération clonale des plasmocytes dans la moelle osseuse, reste souvent incurable, avec une survie à 5 ans de seulement 47 %. Découvrir de nouvelles options thérapeutiques reposant sur des mécanismes d'action différents serait extrêmement bienvenu.

MYC représente un oncogène central dans le développement du myélome multiple. Environ deux tiers des patients nouvellement diagnostiqués hébergent une activation anormale de MYC, laquelle stimule la synthèse des ribosomes et la traduction des protéines essentielle pour satisfaire les besoins accrus des cellules cancéreuses se multipliant rapidement.

L'équipe de Manier et coll. a passé au crible une bibliothèque de plus de 2 800 petites molécules à la recherche de composés pouvant inhiber la prolifération de plusieurs lignées de myélome surexprimant MYC. Cette recherche a permis d'identifier 3 composés qui s'avèrent être des analogues synthétiques des rocaglates (ou flavaglines), des composés naturels issus de plantes du Sud-Est asiatique du genre Aglaia (famille de l'acajou) connus pour posséder de multiples activités protectrices et surtout anticancéreuses. « Nous démontrons dans cette étude que les cellules de myélome multiple sont particulièrement sensibles à un composé de la famille des rocaglates (CMLD010509) », précise le Dr Manier.

Vers des analogues synthétiques

« Les rocaglates inhibent une protéine, nommée eIF4A, du complexe d’initiation de la traduction. Dans le cas des tumeurs présentant une activation de MYC, comme le myélome multiple, les rocaglates induisent l’inhibition spécifique d’un groupe d’oncoprotéines, conduisant à l’apoptose de ces cellules. Ces oncoprotéines comprennent MYC, CCND1, MCL-1, MDM2 et MAF et représentent un programme oncogénique de traduction dans le myélome multiple. Nous avons validé l’activité de CMLD010509 dans différents modèles murins, et le traitement chez les souris entraîne une survie prolongée, sans toxicité apparente », poursuit le chercheur lillois.

Cette étude suggère donc que les analogues synthétiques du rocaglate, en inhibant la synthèse des oncoprotéines, pourraient offrir une thérapie ciblée prometteuse chez les patients préalablement identifiés par un test de signature oncogénique.
« Nous projetons de valider l'efficacité et la tolérance du composé dans différents modèles animaux. L'étape suivante sera son évaluation dans des essais de phase I chez des patients atteints de myélome multiple », confie pour conclure le Dr Manier.