Quelles avancées dans le carcinome hépatocellulaire ?

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la 3e cause de mortalité par cancer au monde. Seuls les traitements chirurgicaux (résection ou transplantation hépatique) ou radiologiques interventionnels (thermo-ablations) sont potentiellement curatifs lorsque la tumeur comporte des nodules de petite taille et en nombre réduit. Lorsque les nodules sont nombreux mais confinés au foie, le traitement n’est que palliatif et la référence est la chimioembolisation intra-artérielle hépatique. Lorsque la tumeur est disséminée en dehors du foie (tractus veineux portal, adénopathies, métastases viscérales), seuls les traitements médicamenteux systémiques sont indiqués.

Jusqu’en 2007, aucun traitement systémique n’avait démontré une quelconque efficacité (chimiothérapie cytotoxique, hormonothérapie). En 2007, le Sorafenib (anti-angiogénique) a été le 1er traitement systémique efficace sur la survie des patients. Par la suite, tous les essais randomisés (Sunitinib, Brivanib, Everolimus, Axitinib, Erlotinib, Tivantinib) se sont avérés négatifs, jusqu’en 2016, date à laquelle le Régorafenib (autre anti-angiogénique) a été montré efficace en 2e ligne post-Sorafenib, et en 2017 le Lenvatinib, aussi efficace que le Sorafenib en 1e ligne. 

Amélioration de la survie globale avec le cabozantinib en 2e ligne

Lors de cet ASCO-GI, des résultats intéressants ont été rapportés sur des thérapies systémiques innovantes. Le Cabozantinib (anti-cMET et anti-angiogénique) a montré son efficacité en 2e ligne post-Sorafenib, voire en 3e ligne. Dans cet essai CELESTIAL de phase 3, randomisé versus placebo, le Cabozantinib augmentait la survie de 8 à 10,2 mois, ainsi que la survie sans progression de 1,9 à 5,2 mois. La tolérance était comparable à celle du Régorafenib. Le Cabozantinib va donc être en attente d’extension d’AMM pour le CHC. 

Des résultats très prometteurs avec l’immunothérapie

Une autre innovation très probablement efficace dans le traitement du CHC est l’immunothérapie par anticorps thérapeutiques anti-PD1.

Le Pembrolizumab (autre inhibiteur de PD1) a été testé en phase 3, post-Sorafenib, versus placebo, et les résultats sont pour l’instant en attente. Lors de cet ASCO-GI 2018, les résultats de la phase 2 ont été présentés (essai KEYNOTE-224). Parmi les 104 patients traités, le taux de réponse objective était de 16,3% avec des durées de réponse importantes (> 6 mois dans 94% des cas). La survie globale était bonne avec une médiane pas atteinte (suivi médian peu important). La tolérance était bonne avec seulement 7% d’effets secondaires menant à un arrêt du traitement.

Le Nivolumab a été approuvé par la FDA en 2e ligne dans le CHC à partir des résultats d’une étude de phase 1-2 (CHECKMATE-040). L’EMEA attend les résultats de la phase 3 de 1e ligne qui a comparé le Nivolumab au Sorafenib, avant de donner une AMM. Lors du congrès, une présentation a rapporté une mise à jour des résultats de l’essai CHECKMATE-040. Le taux de réponse tumorale était le même qu’avec le Pembrolizumab. De façon impressionnante, la survie était corrélée à la réponse. Bien qu’il faille rester prudent en raison d’un suivi médian de simplement 14,8 mois, les patients répondeurs avaient une médiane de survie globale non atteinte et proche de 90% le temps du suivi. Cette médiane chutait à 16,7 mois lorsque la maladie était simplement stabilisée et 8,9 mois chez les patients progresseurs. Néanmoins, lorsque les progresseurs étaient discernés en vrais progresseurs (progression de toutes les cibles tumorales) et en progresseurs non conventionnels (apparition de nouvelles lésions suivie d’une régression ≥ 10% des cibles tumorales, ou progression puis régression ≥ 30% des cibles tumorales, ou progression des lésions cibles et apparitions de nouvelles lésions, suivi d’une stabilisation de l’ensemble de la charge tumorale globale), la médiane de survie globale passait de 8,4 à 18,8 mois.

Finalement, cet ASCO-GI 2018 a permis l’avènement d’un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase, le Cabozantinib, dans l’arsenal thérapeutique du CHC. De plus, ce congrès a apporté davantage d’informations sur un traitement prometteur, l’immunothérapie, en attendant les résultats définitifs des essais de phase 3.

Hépatogastroentérologie, Hôpital de La Croix-Rousse, Groupement Hospitalier Lyon Nord