Certains verront le verre à moitié plein, d’autres le verre à moitié vide… Les données sur la sécurité cardiovasculaire des nouveaux antidiabétiques présentée à Barcelone montrent que si les inhibiteurs de DDP4 n’augmentent pas globalement le risque d’événement cardiovasculaire, ils ne le diminuent pas non plus.
Surveillance rapprochée depuis la rosiglitazone
L’idée d’une surveillance spécifique des effets cardiovasculaires indésirables des antidiabétiques remonte à 2007. A l’époque une étude parue dans le NEJM jetait un pavé dans la mare en rapportant une majoration des IDM et des décès CV sous rosiglitazone, aboutissant à son retrait du marché en Europe et à de nouvelles règles de prescriptions outre atlantique. Alertées par cet épisode, la FDA –mais aussi l’EMEA- exige depuis que « tout nouvel antidiabétique oral n’expose pas à un risque cardiovasculaire accru inacceptable », et présente un dossier de sécurité CV irréprochable. La tolérance carcinologique et surtout cardiologique des inhibiteurs des DPP4 et des analogues du GLP1 est donc sous haute surveillance.
Mais alors que les tendances issues des méta-analyses sur les gliptines (Sitagliptine, Vildagliptine, Saxagliptine, Linagliptine, Alogliptine) étaient en faveur d’un effet cardioprotecteur avec, une réduction de 29% vis-à-vis du critère dur CV- les deux premières études d’évènements sur les gliptines déçoivent par leur neutralité. Elles rassurent cependant quant à l’absence de sur-risque de ces molécules.
Pas de signal cardiovasculaire global sous gliptine …
L’essai Examine testait l’alogliptine contre placebo, chez 5 380 diabétiques de type 2 présentant un syndrome coronaire aigu (SCA 15 à 90 jours avant l’inclusion), en ajout de leur traitement antidiabétique. Concernant le critère principal (décès CV, IDM et AVC non fatals) aucune différence significative avec le groupe placebo n’est observée après un suivi moyen de 36 mois (11,3% vs 11,8%). Même chose concernant les décès cardiovasculaires, la mortalité toutes causes ou les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. « Le taux d’évènement cardiovasculaire total sous alogliptine, est donc similaire au groupe placebo chez des diabétiques de type 2 à haut risque ayant souffert d’un SCA récent » résume le Pr William White, l’un des coordinateurs de l’étude. Par ailleurs aucune augmentation de l’incidence des hypoglycémies n’a été repérée, pas plus que des cancers du pancréas et de tous types ou des pancréatites aigues ou chroniques.
L'essai SAVOR-TIMI 53 est également rassurant et conclu à la non-infériorité de la saxagliptine comparativement au groupe contrôle et la relaxe de tout sur-risque cardiovasculaire. Dans cet essai post-AMM de grande ampleur conduit sur plus de deux ans, 16 492 diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire ont été randomisés soit dans le groupe placebo soit dans le groupe saxagliptine (5mg/jour), en complément de leur traitement antidiabétique et cardiovasculaire habituel. Comme dans EXAMINE, aucune différence significative (ni sur risque ni bénéfice) n’a été retrouvée sur le critère primaire d’évaluation, à savoir la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde (IDM) et/ou l’AVC ischémique.
Idem quant au critère secondaire (mortalité cardiovasculaire, IDM, AVC, hospitalisation pour angor instable, revascularisation coronaire ou insuffisance cardiaque) où la non-infériorité est aussi démontrée. La mise sous saxagliptine a en outre permis de prévenir la progression vers la microalbuminurie. Avec là encore, aucun excès de cancer du pancréas ou de pancréatites ce qui conforte l’avis favorable aux incrétines de l’EMEA de juillet dernier.
… mais plus d’IC ?
En revanche, dans SAVOR-TIMI 53 un excès significatif d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque a émergé dans le groupe saxagliptine (3,5% vs 2,8 dans le groupe placebo) (Il apparait que le risque d’hospitalisation pour IC est supérieur chez les diabétiques qui avaient à l’inclusion un risque plus élevé d’IC sans pour autant, qu’il y ait chez ces patients hospitalisés pour IC ni d’excès de mortalité CV ou toute cause ni d’augmentation des risques vis-à-vis des critères primaires ou secondaires. Les analyses complémentaires attendues dès l’AHA en novembre permettront peut-être d’y voir plus clair quant à un effet soit de la classe, soit de la molécule quant à une aggravation du risque d’insuffisance cardiaque, tout en ayant à l’esprit que les hospitalisations pour décompensation cardiaque ne faisaient pas partie du critère principal de jugement de SAVOR-TIMI53.
A noter, aucune augmentation des hospitalisations pour IC n'est signalée dans Examine, mais ce critère n'était pas préspécifié. L’analyse post-hoc de cet essai présentée à l’EASD se veut rassurante mais n’a pris en compte que les insuffisants cardiaques chroniques, soit à peine plus de la moitié des 1500 insuffisants cardiaques identifiés dans la publication princeps… Dans l’attente de précisions, le Pr Naveed Sattar (Université de Glasgow) commentateur indépendant lors de cette session EASD, pose la question : faut-il éviter ces molécules chez l’insuffisant cardiaque ? ».
Face à ces données en demi teintes, les diabétologues veulent rester optimistes et soulignent que SAVOR-TIMI 53 comme EXAMINE, n’étaient pas dessinées pour évaluer les bénéfices cardiovasculaires de ces molécules mais bien pour tester leur sécurité cardiovasculaire et carcinologique. Ils rappellent par ailleurs que ces antidiabétiques permettent avant tout un contrôle optimisé de la glycémie dont l’effet est avéré sur les complications microvasculaires.
Malgré tout, pas sûr que la HAS revoit sa copie concernant la prise en charge du DT2 (janvier 2013). Pour justifier la place des gliptines*, elle mettait en avant leur coût élevé et les incertitudes liées à leur sécurité cardiovasculaire. Sur ce point du moins la donne a changé