De réelles avancées dans le mélanome

CHEZ LES PATIENTS PORTEURS de la mutation du gène BRAF V600, les ANTI-BRAF comme le vemurafenib ou le dabrafenib sont associés dans tous les essais cliniques à un taux de réponse de plus de 50 % et une amélioration significative de la survie. Le trametinib, un anti-MEK, permet un taux de réponse de plus de 20 %, avec une amélioration significative de la survie sans progression et de la survie globale versus chimiothérapie standard (dacarbazine).

Les progrès portent également sur le développement d’anticorps dirigés contre différentes cibles immunologiques, comme la voie PD-1 (mort programmée-1) ou l’antigène CTLA-4 (cytotoxic T-cell lymphocyte –associated antigen) exprimé sur les lymphocytes. L’ipilimumab et le tremelimumab, anticorps humains monoclonaux qui inhibent le CTLA-4, ont démontré leurs bénéfices en situation métastatique dans des essais de phase III.

Anti-BRAF et anti-MEK.

En cas de mutation BRAF V600, des combinaisons thérapeutiques sont aujourd’hui testées, qui associent ces nouvelles molécules aux chimiothérapies classiques, ou bien anti-BRAF et anti-MEK ou encore ces thérapies ciblées à l’immunothérapie.

L’un des voies les plus avancées est le double blocage de BRAF V600. L’association pourrait permettre de limiter le problème de la résistance et de la toxicité. En effet, les résultats prometteurs observés en termes de survie sont limités par un échappement thérapeutique chez la majorité des patients en raison d’une réactivation de la voie de signalisation MAPK (mitogen-activated protein kinase). Par ailleurs, la toxicité de ces molécules, oculaire pour les anti-MEK et cutanée pour les anti-BRAF, constitue un frein à leur utilisation. Leur association réduit certains effets iatrogènes cutanés de chaque molécule.

Des premières études cliniques ont montré qu’il était possible de combiner immunothérapies et thérapies ciblées anti-BRAF ou anti-MEK : le traitement anti-BRAF n’affecte pas de façon négative les lymphocytes T et leurs fonctions.

La mutation BRAF V600.

Toutes ces nouvelles stratégies s’adressent aux patients ayant la mutation BRAF V600 et dans un contexte de traitement adjuvant dans les mélanomes de stade III ganglionnaires opérés en rémission complète, ou au stade métastatique non opérable. En l’absence de mutation connue, la mélanome reste un peu orphelin et ne relève que d’une chimiothérapie conventionnelle à l’efficacité limitée.

Parmi les autres voies de recherche : l’injection unique en intratumoral de PV-10, un produit élaboré à partir d’un colorant, le rose de Bengale. Des résultats expérimentaux chez la souris ont montré une réduction significative des tumeurs et une étude clinique est en cours dans le mélanome avancé, pour évaluer la réponse tumorale et la stimulation immunitaire induite par l’injection. Une étude préliminaire a mis en évidence une réduction significative des lésions cutanées du mélanome et des tumeurs mélanomateuses qui disséminées au poumon. L’injection intratumorale de PV-10 est associée à une augmentation de la sécrétion d’interféron gamma spécifique de la tumeur, par un mécanisme pour l’instant non élucidé. Le produit se montre par ailleurs mieux toléré que le BCG par exemple.

Enfin, les « applis » pour smartphones développées pour évaluer à partir de photos prises par les utilisateurs le risque de lésions cutanées mélanomateuses sont de sensibilité variable, et elles ne sauraient en aucun cas remplacer une consultation auprès d’un dermatologue. Trois des quatre applis testées ne diagnostiquent pas correctement au moins 30 % des mélanomes. Et la 4^e, qui a la meilleure sensibilité et spécificité se rapproche d’un outil de télé-imagerie, puisque les photos sont envoyées à un dermatologue. Utiliser ces applications expose ainsi à un risque de retard au diagnostic.