Malgré une prise en charge globale de leur risque cardiovasculaire (CV), les patients à haut risque, et surtout en prévention secondaire, gardent un risque CV résiduel élevé. Cela est encore plus vrai chez les patients diabétiques, majoritairement de type 2 (DT2). La prise de statines, le contrôle tensionnel et glycémique optimisés, et toutes les autres mesures démontrées comme utiles, bien mises en œuvre, ne suffisent ainsi pas à réduire le risque CV absolu de ces patients.
27000 patients
D’ampleur considérable, l’étude FOURIER, publiée dans le Lancet Diabetes Endocrinol du 15 septembre (1), a concerné 27 000 patients (3/4 d’hommes et de Caucasiens, majoritairement européens) en prévention secondaire (80 % d’IDM, 20 % AVC), dont 11 000 DT2, environ 10 000 prédiabétiques et 6 000 normoglycémiques.
Ces patients ont reçu de façon randomisée l’evolocumab (un anti-PCSK9, à la dose de 140 mg/semaine ou 420 mg/mois), ou un placebo. Le critère principal était un composite MACE + hospitalisation pour angor instable et revascularisations coronariennes, le critère secondaire était le MACE seul.
Le suivi médian a été de 2,2 années, au cours desquelles ont été étudiés également les effets sur les taux de lipides, les évènements CV, la tolérance et le risque de développer un diabète (en l’absence de diabète) ou de dégrader l’équilibre glycémique chez ceux déjà connus comme diabétiques.
15 à 20 % de réduction supplémentaire
Ces patients étaient tous traités de façon satisfaisante : 100 % sous satines dont 70 % à forte dose, sous antihypertenseurs et bien contrôlés au plan glycémique pour les diabétiques (HbA1c 6,7 %).
Sous evolocumab, la réduction de risque CV sur l’ensemble de la population a été significative, avec une baisse des évènements respectivement de 15 et 20 % pour les critères primaires et secondaires.
Concernant le critère primaire, cette réduction était 17 % chez les diabétiques HR = 0,83 ; IC95 (0,75-0,93) ; p = 0,0008, et de 13 % chez les non-diabétiques HR = 0,87 ; IC95 (0,79-0,96) ; p = 0,0052. Quant au critère secondaire, ces chiffres étaient de 0,82 (0,72-0,93) ; p = 0,0021 chez les diabétiques et 0,78 (0,69-0,89) ; p = 0,0002 chez les non-diabétiques.
Très bonne tolérance
Sous evolocumab, la baisse du cholestérol total et de LDLc fut d’environ 60 % dans les deux groupes. La tolérance a été excellente, sans majoration des effets habituellement enregistrés sous statines et en particulier aucun accroissement de l’incidence de diabète chez les non-diabétiques, y compris chez les prédiabétiques. Enfin aucune perturbation du contrôle glycémique n’a été à déplorer chez les DT2.
Analyses
Les auteurs retiennent 3 principaux résultats de cet essai :
• Chez les patients atteints de maladies CV (athérosclérose), la présence d’un diabète, mais pas d’un prédiabète, est associée de manière indépendante à un risque CV considérablement accru, de morbidité cardiovasculaire, et de mortalité.
• L'evolocumab a abaissé le LDLcholestérol et réduit de façon significative le risque CV, avec une efficacité similaire chez les patients avec et sans diabète. Cependant, en raison du risque élevé d'événements CV, les patients diabétiques ont tendance à avoir une plus grande réduction du risque absolu sous ce traitement. Ils conservent néanmoins un surrisque CV par rapport aux non-diabétiques, majoré de 30 à 40 % sur le MACE+ et le MACE.
• L’evolocumab n'a pas augmenté le risque de diabète, ni dégradé les glycémies des diabétiques, sur une médiane de 2,2 ans de suivi.
Certes, cette étude présente quelques faiblesses. Elle est de courte durée, quoique, pour les patients ayant bénéficié de plus d’une année de suivi, la réduction de risque s’est confirmée et amplifiée avec le temps, au-delà d’une année, plus prononcée à 36 mois, sans plus d’effets indésirables. Et pour le groupe des patients ayant un diabète, les résultats favorables sur le critère principal ont été largement tirés par la réduction des revascularisations coronariennes.
« une réserve quant au coût considérable de cette stratégie »
Cependant, on retient que pour éviter un événement CV, il faudrait traiter durant 3 années 37 diabétiques contre 62 non-diabétiques. On peut émettre des réserves quant au coût élevé que représenterait le recours à cette classe des anti-PCSK9, s’ils étaient largement prescrits dans le but de continuer à réduire le risque cardiovasculaire du DT2 puisqu’il s’agit d’une pathologie qui concerne un nombre considérable de sujets.
Professeur émérite, université Grenoble Alpes (Grenoble)
(1) Marc S Sabatine et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomisedcontrolled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. Published online September 15, 2017
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