Il est loin le temps où les personnes vivant avec un diabète de type 1 (DT1) avaient le choix entre l’insuline ou l’insuline ! Depuis les années 2000, de nombreux progrès ont été accomplis. Mais, si la greffe d’îlots pancréatiques obtenus à partir de donneurs humains décédés se fait désormais en routine, elle se heurte au manque de greffons disponibles (moins de 50 patients sont greffés par an). C’est pourquoi d’autres techniques se sont développées, toujours avec l’espoir d’une thérapie réparatrice du DT1, comme le recours à des îlots issus de cellules souches embryonnaires, ou d’origine porcine. Les premières xénogreffes de reins porcins génétiquement modifiés ayant été réalisées cette année avec succès, rien n’interdit de penser que ce sera un jour possible pour le foie ou les cellules pancréatiques !
Enfin, depuis 2012, la possibilité de produire des cellules souches pluripotentes à partir de cellules adultes du patient lui-même (et qui a valu le prix Nobel à ses inventeurs) suscite beaucoup d’intérêt, notamment depuis que cette technique ingénieuse a encore évolué, avec l’émergence de cellules souches pluripotentes induites non plus par des vecteurs viraux (ce qui comporte un risque de tumorogenèse), mais par des agents chimiques. Il s’agit des CiPSCs, pour chemically-induced pluripotent stem cells.
Une insulino-indépendance à J75 dans un DT1 sévèrement instable
LE QUOTIDIEN : Que peut-on retenir de la publication dans Cell (1) du travail chinois faisant appel aux CiPSCs ?
PR PIERRE-YVES BENHAMOU : C’est une première, d’où l’intérêt mondial que cette étude suscite. Ces CiPSCs ont été obtenues à partir de cellules adipeuses mésenchymateuses de trois patients vivant avec un DT1. Une fois différenciées en îlots pancréatiques, elles ont été injectées à leur donneur respectif. Seul le premier cas a été rapporté, il n’y a pas d’information disponible pour les deux autres. Il s’agit d’une femme de 25 ans avec un DT1 depuis 2012, des hypoglycémies sévères itératives et qui a pour particularité d’être sous immunosuppresseurs, en raison d’une transplantation hépatique. Les îlots CiPSCs ont été greffés au niveau de sa paroi abdominale, ce qui est également une originalité.
Quels ont été les résultats pour cette patiente ?
La patiente a atteint l’insulino-indépendance au 75e jour, qui reste maintenue un an après l’intervention. Ce résultat est donc très encourageant. Son HbA1c est de 4,8 %, son C-peptide basal de 0,7 nM et il n’a pas été détecté de tératogénicité, ni d’auto-immunité.
On a désormais besoin d’une confirmation de la faisabilité (un cas ne suffit pas), notamment par une autre équipe, pour montrer que la technique peut être exportée. Le recul à un an est intéressant et porteur d’espoir. Il reste néanmoins l’épée de Damoclès de savoir si ces CiPSCs peuvent donner naissance à un cancer, mais cette question ne sera pas résolue avant plusieurs années — ce qui peut compliquer le travail des instances réglementaires.
Pourquoi avoir implanté les CiPSCs au niveau du grand droit chez la première patiente ainsi greffée, plutôt que dans le foie ?
Classiquement, les cellules sont greffées au niveau du foie, en raison de son accessibilité sous les côtes (alors que le pancréas est plus profond) et aussi parce que le foie est le premier site d’action de l’insuline. Dans ce premier cas rapporté dans « Cell », l’implantation s’est faite au niveau d’un muscle de la paroi abdominale, avec pour avantage d’être encore plus superficiel que le foie, avec un moindre risque hémorragique ou de thrombose, et la possibilité d’imager le greffon en IRM, ce qui facilite sa surveillance. Néanmoins, on manque de recul pour pouvoir affirmer ou infirmer que ce site serait meilleur pour la survie du greffon qu’un site hépatique.
Quels sont les principaux intérêts de cette stratégie ?
Les patients vivant avec un DT1 ont une demande très forte de retrouver leur autonomie et une normalisation glycémique, ce que ne leur offre pas la boucle fermée, malgré le progrès extraordinaire que cette dernière a apporté.
Le recours aux CiPSCs permet par ailleurs de résoudre le problème de l’approvisionnement en cellules, puisque ce sont celles du patient (l’approvisionnement est illimité) et, justement parce que sont les siennes, elles ont une probabilité plus forte d’être mieux acceptées et moins rejetées (ce qui reste néanmoins à démontrer, et ce qui suppose de maîtriser l’auto-immunité).
On sait que d’autres équipes dans le monde cherchent à greffer des cellules dites hypo-immunes (génétiquement modifiées pour être moins bien reconnues par le système immunitaire et donc non rejetées), ce qui représente une autre approche voisine, mais il n’y a pas encore eu de publication dans une grande revue scientifique.
Quelles sont les alternatives en cours de développement ?
La firme américaine Vertex a greffé 12 patients avec des cellules souches embryonnaires (issues d’avortements), transformées en cellules d’îlots. Lors du Congrès Américain de juin dernier, Vertex a rapporté un taux de succès de 100 %, avec un an de recul. C’est une autre approche (avec notamment des cellules allogéniques), mais qui est aussi une preuve de concept.
À ce jour, on ne peut pas dire s’il vaut mieux des cellules souches embryonnaires greffées, sous couvert d’immunosuppression, ou des CiPSCs. Vertex avance donc avec une étude de phase 3 pour des cellules souches embryonnaires sous couvert d’immunosuppression et sur une étude de phase 2, avec des cellules souches embryonnaires encapsulées, avec l’espoir d’éviter le recours à l’immunosuppression. Trois centres en France ont candidaté pour être centres investigateurs des essais proposés par Vertex : Lille, Strasbourg et Grenoble.
Quels sont les principaux problèmes qui restent à résoudre ?
Il faut prouver qu’à moyen terme, ces cellules continuent à fonctionner et ne sont pas dangereuses. Se pose aussi la question de la meilleure stratégie pour ne pas avoir besoin d’une immunosuppression lourde, d’où les trois pistes en cours d’exploration : encapsuler les cellules souches embryonnaires, l’immunomodulation a minima sur des cellules autologues, ou encore la thérapie génique avec des cellules rendues hypo-immunes.
Quelles sont les raisons d’être optimiste ?
Les greffes d’îlots étant passées en routine depuis 2020, on sait que le concept de traiter un DT1 par des greffes de cellules est valide et valable, ce qui est déjà un exploit médical unique en soi ! La question qui se pose désormais est technologique : comment transformer l’essai, et avoir une source inépuisable de cellules — les cellules souches embryonnaires et les CiPSCs représentant les meilleures pistes — et enfin, vaincre l’obstacle immunologique.
(1) Wang S et al. Cell. Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islets under abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient. 2024;187:6152-64
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