Le diabète de type 2 peut être traité par des antidiabétiques oraux, mais les injectables sont de plus en plus utilisés pour administrer, bien sûr l’insuline, mais aussi des peptides intestinaux comme le GLP 1. Celui-ci fait partie des peptides à courte demi-vie ce qui, extrapolé à la thérapeutique, nécessite des injections quotidiennes voire pluriquotidiennes, réduisant l’adhésion thérapeutique et provoquant ainsi des résultats insuffisants pour le patient et une augmentation des coûts de traitement pour la société.
Des molécules résistant à la dégradation enzymatique
Ce constat a débouché sur la mise au point des agonistes du récepteur du GLP 1 (a-GLP 1), peptides peu ou plus lentement dégradés par les enzymes protéolytiques (comme la dipeptidyl peptidase IV ou DPP 4). Deux voies pour y aboutir : les GLP 1 « humains » pour leur structure et modifiés pour résister aux dégradations enzymatiques – liraglutide, semaglutide, dulaglutide, albiglutide, etc. – et des peptides à puissant effet GLP 1 mais d’origine animale, comme ceux dérivant de l’exendine 4. Celle-ci a une homologie partielle avec le GLP 1 humain, elle est contenue naturellement dans la salive de certains lézards. Elle possède les puissants effets du GLP 1 humain, sur la sécrétion d’insuline, de glucagon et des effets pléiotropes périphériques et centraux.
L’exendine 4 a débouché sur la mise au point d’a-GLP 1 comme l’exenatide (Byetta, Bydureon) et le lixisenatide (non encore sur le marché français), qui ont des actions nécessitant en principe plutôt deux injections quotidiennes. L’exendine 4 est cependant plus puissante que le GLP 1 lui-même.
Il faut aussi noter que ces molécules – a-GLP 1 thérapeutiques, tout comme l’insuline– ne sont pas délivrées en fonction de la glycémie (même si les a-GLP 1 n’agissent qu’en état d’hyperglycémie) mais selon leur pharmacocinétique propre et la dose administrée.
GLP 1 et glucose-oxydase
Mettre au point un système d’administration cutanée pratique (patch), bien toléré, facile à produire, peu coûteux délivrant de l’exendine 4 en fonction de la glycémie est donc un enjeu d’une incroyable ambition. Dans cette étude, les auteurs ont mis au point un dispositif permettant de délivrer l’exendine 4 par l’intermédiaire de patchs de micro-aiguilles en réseau. Des particules, contenant séparément de l’exendine 4 et de la glucose oxydase (GOx) sont associés dans des cônes à base d’alginate : il s’agit des micro-aiguilles ou microcônes, servant de réservoir aux produits à injecter (voir figure). Un système de double minéralisation les durcit, pour permettre la pénétration cutanée. L'intégration de ces particules minéralisées améliore, par réticulation, la résistance mécanique des micro-aiguilles, facilite la pénétration cutanée, l'administration transdermique indolore et non invasive de l’exendine 4.
La double base de particules minéralisées peut libérer l’exendine 4 libre active, à partir d’une exendine 4 liée inactive, selon les variations d’activité de la GOx, réagissant au micro-environnement induit par divers stimuli biologiques : ici bien sûr la glycémie.
De cette manière, une boucle fermée s’établit, améliorant significativement les effets thérapeutiques de l’administration d’exendine 4.
Un sérieux concurrent aux formes retard et aux micropompes
Ce mode d’administration intelligent ouvre des voies très prometteuses pour le traitement du diabète de type 2. Les études menées sur la souris donnent des résultats très encourageants : contrôle glycémique obtenu, tolérance cutanée excellente, le patch assurant une adhésion à la peau sur 5 à 6 jours.
Les essais humains sont encourageants quant à la tolérance cutanée de ces patchs. Ils viendraient, de fait, concurrencer les formes hebdomadaires de a-GLP 1 (dulaglutide, exenatide retard, semaglutide), comme les micropompes à exenatide (ITCA-650 ), mais avec l’avantage considérable d’une boucle fermée, grâce à la libération, selon les glycémies, par le couplage au « sensor » que représente la glucose-oxydase. De tels dispositifs de micro-aiguilles contenant des substances à visées thérapeutiques sont en développement très actif dans de très nombreux domaines médicaux.
Professeur émérite université Grenoble Alpes
Microneedle-array patches loaded with dual mineralized protein/peptide particles for type 2diabetes therapy. Wei Chen et col. NATURE COMMUNICATIONS | 8: 1777 DOI: 10.1038/s41467-017-01764-1 | www.nature.com/naturecommunications Open Access
CCAM technique : des trous dans la raquette des revalorisations
Dr Patrick Gasser (Avenir Spé) : « Mon but n’est pas de m’opposer à mes collègues médecins généralistes »
Congrès de la SNFMI 2024 : la médecine interne à la loupe
La nouvelle convention médicale publiée au Journal officiel, le G à 30 euros le 22 décembre 2024