Le Quotidien du Médecin. Une étude présentée lors des dernières JFHOD (1) a porté sur l’analyse génomique dans les cancers des voies biliaires (CVB). Quelles sont ses conclusions ?
Dr Antoine Hollebecque. Lorsque les cholangiocarcinomes à un stade avancé devenaient réfractaires à une ligne au moins de chimiothérapie, il a été proposé de décembre 2011 à juillet 2019 de réaliser une analyse génomique afin de repérer les anomalies moléculaires susceptibles de faire l’objet d’une thérapie ciblée. Un profil moléculaire a ainsi été réalisé chez 212 adultes ayant reçu en moyenne deux lignes de traitement. Sur les 170 patients chez qui l’échantillon était suffisant, 124 (73 % de la cohorte) avaient au moins une altération génomique ; 40 % ont été orientés vers une thérapie ciblée et 34 % ont pu en bénéficier.
Les principales anomalies moléculaires susceptibles d'être traitées par thérapie ciblée étaient les fusions FGFR (41,4 %), les mutations/amplifications de HER2/3 (15,5 %) et les mutations IDH1/2 (10,3 %). Ce qui a permis d’obtenir un taux de réponse sous traitement ciblé de 36 % avec un taux de contrôle de la maladie de 85 %. L’amélioration de la survie sans progression et la survie globale ont été spectaculaires, puisqu’elles étaient respectivement de 6,2 mois vs 2,8 mois (p = 0,02) et de 17,7 mois vs 11,0 mois (p = 0,03) sous thérapie ciblée par rapport au traitement classique.
Cette analyse moléculaire est-elle intéressante dans d’autres types de cancers digestifs ?
Jusqu’ici, elle a surtout fait ses preuves dans le cancer des voies biliaires. L’objectif est de trouver des anomalies moléculaires pour lesquelles on peut proposer des médicaments. Ces dernières années ont vu émerger de nombreux médicaments visant de nouvelles cibles : dans le cancer du poumon par exemple les anti-EGFR, puis les anti-ALK, et plus récemment les anti-RET. Lorsque les thérapies bloquant ces voies sont disponibles, un très important taux de réponse est obtenu, 70-80 % de réponse avec les anti-ALK par exemple. Mais la probabilité de trouver une cible thérapeutique vis-à-vis de laquelle on dispose d’un médicament efficace est très hétérogène selon les tumeurs. Soit on ne trouve que peu d’anomalies géniques, soit on ne dispose pas encore de traitements les ciblant spécifiquement.
Ainsi, on retrouve une mutation du gène KRAS dans 90 % des cancers du pancréas, mais on ne dispose pas encore d’un anti-KRAS dans ce cas. Il existe en effet différents types de mutation de KRAS (modification d’un acide aminé dans les codons 12,13,61) : un médicament est en développement sur les altérations KRAS g12c, très fréquente dans le cancer du poumon, mais rare dans le cancer du pancréas (2 % des tumeurs).
Même si on sait que l’anomalie qui permettrait d’orienter vers un traitement ciblé est rare, on n’a aucun moyen de la prédire sauf à faire le test. Au final, l’objectif est donc de tester le plus largement possible les patients !
Quelles sont les limites de l’analyse moléculaire ?
Avec l’amélioration des techniques et la diminution des coûts, on peut obtenir en une seule fois et rapidement des profils moléculaires de plus en plus larges pour la plupart des cancers. Les biopsies liquides participent à cette démocratisation même si elles n’ont pas encore la même sensibilité que les biopsies tissulaires. L’objectif maintenant est de les réaliser pour tous les nouveaux patients atteints de cancers afin d’identifier toutes les anomalies connues ou non, mais l’Assurance-maladie ne rembourse que l’analyse des gènes pour lesquels on a des thérapeutiques qui ont fait leurs preuves. Ainsi dans le cancer colorectal, seule l’analyse de BRAF, NRAS, KRAS est prise en charge. Actuellement la réalisation de ces analyses dépend de la volonté de chaque institution.
Nous plaidons pour que soient prises en charge des analyses plus larges qui peuvent mettre en évidence des mutations, qui même très rares, finissent par concerner un bon nombre de patients susceptibles de bénéficier d’un traitement efficace.
L’analyse moléculaire systématique de tous les cancers ne peut-elle permettre de repérer des tumeurs rares mais avec une cible thérapeutique commune ?
Certains cancers dits rares, selon la terminologie histologique classique, peuvent ne plus l’être selon la détermination moléculaire. Néanmoins, le type histologique a un impact sur l’efficacité du traitement. Ainsi, un anti-EGFR très efficace sur certains CVB ne l’est plus sur des tumeurs cérébrales possédant la même anomalie. Il faut donc toujours vérifier que le traitement ciblant l’anomalie fait aussi ses preuves sur les différents types tumoraux, ce qui devient plus difficile dans les cancers très rares.
(1) JFHOD, CO 154, A. Hollebecque, O. Nabi & al, https://www.snfge.org/content/etude-retrospective-evaluant-linteret
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