QUINZE ANS après la première publication sur les bénéfices de l’infliximab dans la maladie de Crohn, seuls deux anti-TNF sont disponibles en Europe, rappelle le Pr Laurent Peyrin-Biroulet. L’infliximab et l’adalimumab dans la maladie de Crohn luminale (le certolizumab a une AMM aux États-Unis et en Suisse) alors que seul l’infliximab a une AMM dans la rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn fistulisante.
« D’autres biothérapies qui ont fait la preuve de leur efficacité chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (PR), comme l’étanercept ou récemment l’abatacept, se sont montrées inefficaces dans la maladie de Crohn et/ou la RCH. Donc, comparativement à la PR, nous disposons de peu de biothérapies dans les maladies intestinales chroniques inflammatoires (MICI) et, en pratique, nous ne pouvons pas proposer plus d’une rotation d’anti-TNF à nos patients en perte de réponse à un premier anti-TNF ».
La chirurgie reste donc le seul recours thérapeutique dans bon nombre de cas : environ 20 % des patients recevant un traitement par anti-TNF pour une maladie de Crohn ou une RCH devront ainsi subir, à plus ou moins long terme, une résection intestinale.
Les données issues de la " vraie vie", colligées dans les centres experts de Louvain et Nancy font état, de 90 % de réponse clinique à l’infliximab, un patient souffrant de maladie de Crohn sur dix étant donc réfractaire d’emblée. Après un an de traitement, parmi les malades initialement répondeurs, deux tiers sont encore en réponse clinique et un tiers en rémission clinique. Dans la RCH, le taux de non-réponse primaire est plus élevé, de l’ordre de 25 %, et il n’y a pas de rotation d’anti-TNF possible, rappelle le Pr Peyrin-Biroulet.
Compte tenu de leur fréquence, les MICI font l’objet de nombreux efforts de recherche, comme les voies de l’IL12 et IL 23, impliquées dans la pathogénie des MICI et pour lesquelles nous disposons de données génétiques et chez l’animal. Mais aussi les molécules anti-adhésion, avec le vedolizumab ou MLN0002 (molécule voisine du natalizumab qui a une AMM aux États-Unis dans la maladie de Crohn sous réserve d’une surveillance rapprochée), évalué dans un essai de phase III. Le vedolizumab aurait une spécificité intestinale et pourrait être mieux toléré que le natalizumab qui a été associé à plusieurs cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive toujours mortelle.
Modifier l’histoire naturelle.
Il apparaît ainsi très probable qu’aucune nouvelle biothérapie ne viendra élargir l’arsenal thérapeutique dans un avenir proche. Cela conduit à évaluer de nouvelles stratégies d’utilisation des médicaments disponibles, afin de tenter de modifier l’histoire naturelle de la maladie. « Nous nous sommes fixé des objectifs ambitieux : cicatrisation de la muqueuse dans la RCH et cicatrisation de la paroi intestinale dans la maladie de Crohn, qui est une affection transmurale », rappelle le Pr Peyrin-Biroulet.
Une possibilité est de traiter plus tôt. Les données sont très parcellaires – un essai négatif à deux ans - et cette approche ne peut pour l’instant être recommandée chez tous les patients, même si elle peut se discuter chez les sujets ayant des facteurs pronostiques d’une évolution péjorative comme les critères de Beaugerie : âge < 40 ans, corticothérapie dès la première poussée, atteinte anopérinéale.
Il faudrait aussi avoir des critères précis définissant une maladie précoce. Les grands essais internationaux ont démontré une meilleure efficacité des anti-TNF s’ils sont prescrits après une à deux années d’évolution de la maladie. Une première proposition de définition, sous l’impulsion du Pr Peyrin-Biroulet et appelant un consensus international, devrait être prochainement publiée.
Une autre piste est d’associer l’infliximab et l’azathioprine : l’essai SONIC montre que, dans la maladie de Crohn, l’association est plus efficace que l’un ou l’autre traitement administré seul. Les bénéfices sont probablement additifs et synergiques, les effets secondaires pourraient l’être également…
D’après un entretien avec le Pr Laurent Peyrin-Biroulet, CHU Brabois, Vandoeuvre- lès- Nancy.
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