Stéatohépatite non alcoolique (NASH) : un inhibiteur du recyclage des acides biliaires protège la souris

La stéatohépatite non alcoolique (NASH), une maladie chronique du foie de plus en plus fréquente, peut progresser vers la cirrhose. Un médicament inhibant la réabsorption intestinale des acides biliaires (inhibiteur d’ASBT) prévient plusieurs aspects de la NASH chez la souris sous régime gras. Un essai de phase 2 est en cours dont les résultats sont publiés dans « Science Translational Medicine ».

Une maladie fréquente

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), caractérisée par une accumulation de graisses dans le foie, est l’une des maladies hépatiques chroniques les plus fréquentes avec une prévalence de 20 à 30 % en Europe. Elle se répand dans le monde entier, en corrélation avec l’épidémie d’obésité et de syndrome métabolique. Elle peut débuter dans l’enfance, majorant les risques de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire.

Une forme plus sévère de NAFLD, la stéatohépatite non alcoolique (NASH), associant stéatose, inflammation hépatique et lésions des hépatocytes (avec ou sans fibrose), majore le risque de progression vers la cirrhose et le carcinome hépato-cellulaire. Sa prévalence serait de 2 à 5 % aux États-Unis.

Bien que la NAFLD/NASH soit liée à l’obésité, elle peut aussi survenir chez des sujets à l’IMC normal. Au-delà des modifications du style de vie (perte de poids, exercice) cruciales, il n’existe aucun traitement médicamenteux approuvé pour la NAFLD/NASH.

Régulateurs du métabolisme des lipides et du glucose

« En ciblant un processus qui se déroule dans l’intestin, nous pouvons améliorer la fonction hépatique et réduire la résistance à l’insuline dans un modèle murin. Nous pouvons même abaisser les taux de graisses dans le foie à des niveaux observés chez les souris ayant une alimentation normale. Ces résultats sont prometteurs et demandent à être confirmés dans des essais cliniques humains », précise le Pr Saul Karpen, pédiatre à l’université médicale d’Emory (Atlanta, États-Unis) qui a dirigé l’étude.

Les acides biliaires (BA), leurs récepteurs, et les bactéries intestinales qui les métabolisent, sont des régulateurs clé du métabolisme des lipides et du glucose. Les acides biliaires sont produits dans le foie à partir du cholestérol, sécrétés dans la bile et facilitent l’absorption de graisse dans l’intestin ; 95 % sont réabsorbés dans l’iléon par le transporteur ASBT (apical sodium-dependent BA transporter) et ramenés par la veine porte au foie, où ils sont captés par les hépatocytes puis re-sécrétés dans la bile.

Lorsque la fonction ASBT est inhibée, le foie est forcé d’utiliser le cholestérol pour produire plus d’acides biliaires. Aussi, les inhibiteurs d’ASBT ont été considérés comme de potentiels agents hypolipémiants avant l’avènement des statines.

Dans la présente étude, Rao, Karpen et coll. ont évalué un inhibiteur d’ASBT chez des souris soumises à un régime riche en graisses (45 % des calories) et en sucres (4 % dans l’eau, équivalent aux sodas) qui les amène à développer la NASH. Après 4 mois de régime, les souris non traitées développent une stéatohépatite et une intolerance au glucose.

Taux de triglycérides et de cholestérol normalisés

Ils ont constaté qu’un traitement inhibiteur d’ASBT administré pendant 4 mois dès le début du régime gras, prévient la stéatose inflammatoire, normalise les taux de triglycérides et de cholestérol dans le foie, et restaure la tolérance au glucose.
Le même traitement, s’il est administré seulement au 4e mois du régime gras, réduit la taille du foie et les taux de triglycérides et de cholestérol, mais n’affecte pas la stéatose ni l’intolérance au glucose.

« Ceci montre qu’une brève inhibition d’ASBT peut partiellement inverser certains effets du régime gras et sucré, une fois que la maladie hépatique est établie. Il faudra étudier des interventions plus longues et d’autres modèles de NASH », estime le Pr Karpen.

Plusieurs stratégies médicamenteuses sont en développement contre la NASH, tel l’acide obéticholique qui semble bénéfique mais s’associe à une élévation du cholestérol. Un inhibiteur d’ASBT (Volixibat ; SHP626) est maintenant évalué dans un essai de phase 2 chez des adultes affectés de NASH.

« Ce qui est remarquable avec l’inhibition d’ASBT, c’est qu’elle cible une molecule confinée à l’intestin et peut avoir des effets sur le foie et au-delà, note le Pr Karpen. Il est peu probable qu’un seul médicament aidera tous les patients atteints de NASH, mais un inhibiteur d’ASBT pourrait devenir un élément clé de la prise en charge pour un grand nombre. »