Un hypolipémiant, l’ézétimibe, à l’essai contre l’hépatite C

DE NOTRE CORRESPONDANTE

ON SAIT QUE 170 millions de personnes sont infectées de façon chronique par le VHC dans le monde. Bien que des inhibiteurs de protéase VHC viennent d’être approuvés, un traitement optimal contre le VHC, à l’instar du traitement contre le VIH, nécessitera probablement une combinaison d’antiviraux qui ciblent de divers aspects du cycle viral.

L’entrée du virus dans les cellules hôte représente une cible possible d’intervention ; or il n’existe à ce jour aucun inhibiteur d’entrée cellulaire du VHC qui soit autorisé par la FDA.

Une avancée est maintenant rapportée par une équipe de l’université d’Illinois-Chicago dans la revue « Nature Medicine ».

Le rôle du récepteur cellulaire NPC1L1.

Sachant que les particules virales du VHC sont associées aux lipoprotéines cellulaires (LDL et VLDL) et que le cholestérol est nécessaire pour l’entrée du VHC dans les cellules, Sainz et coll. se sont demandé si un récepteur cellulaire d’absorption du cholestérol comme le NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) pourrait intervenir dans l’entrée cellulaire du VHC, en plus des autres récepteurs d’entrée cellulaire connus.

Le NPC1L1 est exprime à la surface des cellules intestinales et des cellules hépatiques chez les humains.

Les chercheurs montrent qu’effectivement l’expression de NPC1L1 est nécessaire pour l’infection VHC ; en effet, l’inhibition par siARN ou par anticorps du NPC1L1 réduit l’infection VHC des cellules en culture.

Ils ont évalué l’effet de l’ézétimibe, un antagoniste du NPC1L1 et un médicament hypolipémiant. L’ézétimibe bloque puissamment la captation du VHC in vitro, via une étape dépendante du cholestérol et du virion, avant la fusion entre le virion et la membrane cellulaire.

De plus, l’ézétimibe inhibe in vitro l’infection par tous les principaux génotypes de VHC, et retarde in vivo l’établissement de l’infection par le VHC 1b chez la souris chimère porteuse de greffons hépatiques humains.

En conclusion, les chercheurs ont identifié le NPC1L1 comme un facteur d’entrée cellulaire du VHC, et comme une nouvelle cible antivirale. Et l’ézétimibe constitue un nouvel agent anti-VHC potentiel.

Des implications thérapeutiques

« Étant donné le besoin désespéré de thérapies antivirales VHC plus efficaces et moins toxiques pour traiter les millions de personnes chroniquement infectées par le VHC, une des premières choses que nous avons déjà entreprise est de débuter des essais cliniques afin de déterminer si le fait d’ajouter l’ézétimibe à la prise en charge standard actuelle de l’infection VHC améliorera de façon synergique l’efficacité du traitement (l’inhibition du VHC), comme nous l’avons observé dans les cultures cellulaires et chez la souris chimérique », confie au « Quotidien » les Drs Susan Uprichard et Bruno Sainz (Université de l’Illinois-Chicago) qui ont co-dirigé ce travail.

« Nous espérons aussi commencer bientôt des études cliniques pour évaluer l’efficacité de l’ézétimibe dans le contexte de la greffe de foie liée au VHC. Alors que l’insuffisance hépatique terminale due à l’infection chronique par le VHC est responsable d’environ 50 % des transplantations hépatiques aux États-Unis, la transplantation ne " guérit " pas l’infection VHC puisque presque tous les nouveaux foies transplantés deviennent infectés par le VHC. Nous espérons que l’usage des inhibiteurs du NPC1L1 pourrait aider à ralentir ou prévenir l’infection des nouveaux foies transplantés et, de ce fait, améliorer significativement le résultat de la transplantation hépatique liée au VHC. »

« L’un des grands obstacles entravant la recherche sur le VHC et les progrès thérapeutiques réside dans l’absence d’un petit modèle animal capable d’être infecté de façon chronique par le VHC. En conséquence, en plus d’évaluer l’efficacité de l’ézétimibe pour l’infection VHC, nous sommes également désireux de savoir si l’ajout du NPC1L1 sur les hépatocytes de souris pourrait accroître la permissivité de ces cellules pour l’entrée du VHC infectieux. »

Nature Medicine, 8 janvier 2012, Sainz et coll.