Seule une partie des patients atteints de la forme iléale de la maladie de Crohn répondent aux biothérapies anti -TNF. En 2010, une étude du groupe de travail de l'organisation européenne de maladie de Crohn et de la colite avait conclu qu'une résistance primaire à un traitement anti-TNF est observée chez 10 à 40 % des malades, et que près de 40 % des patients ayant obtenu une réponse initiale ne répondent plus au cours de la première année de traitement.
Pour comprendre les mécanismes de résistance au traitement, les chercheurs de l'école de médecine Icahn du Mont Sinaï, à New York, ont employé une nouvelle approche : la caractérisation histologique des lésions iléales à l'aide de la technique du séquençage de cellule unique. Cette analyse, décrite dans un article publié dans « Cell », a été réalisée à partir de tissus inflammatoires prélevés dans l'iléon de 11 malades ne répondant pas, ou plus, aux anti-TNF. La non-réponse au traitement se définit par une absence de réduction de la sévérité de la maladie sans adjonction d'anticorticoïdes.
Une combinaison d'interactions ligand-récepteur
Le but des chercheurs était d'étudier l'hétérogénéité cellulaire des lésions pouvant expliquer la résistance au traitement. Les chercheurs ont découvert que la résistance au traitement est associée à la présence d'une organisation cellulaire encore jamais décrite : des interactions complexes entre plasmocytes sécréteurs d'IgG, phagocytes mononucléés, lymphocytes T activés et cellules stromales. Cette organisation, baptisée module GIMATS, était fortement présente chez 6 patients.
Les chercheurs se sont ensuite intéressés à la recherche d'une signature moléculaire spécifique de tels modules. Ils ont constaté que les modules GIMATS se caractérisaient par une surexpression des cytokines CCL22, CCL17 (ainsi que de leur récepteur CCR4) et CCL19 (de même que son récepteur CCR7).
Les chercheurs ont ensuite recherché la présence de la surexpression de ces combinaisons ligands-récepteurs dans les prélèvements de 441 patients issus de 4 cohortes. Ils ont ainsi constaté que cette signature du module GIMATS était effectivement corrélée avec un échec de la biothérapie, et que sa présence était indépendante de la sévérité de la pathologie, de sa durée et des marqueurs de l'inflammation.
« Il est possible que la présence ou non des modules GIMATS permette à l'avenir de prédire l'efficacité des anti-TNF », concluent les auteurs qui fournissent également quelques explications sur les mécanismes de résistance au traitement mobilisés par cette organisation cellulaire : « La présence de modules GIMATS favorise l'entrée de monocytes circulants dans les tissus inflammatoires et leur différentiation en macrophages qui vont participer à l'inflammation », détaillent-ils.
En outre, les processus inflammatoires mobilisés ne reposent pas sur les facteurs de nécrose tumorale (TNF), ce qui explique l'inefficacité des biothérapies ciblant ces dernières. « Ces données renforcent l'hypothèse du rôle central joué par l'interaction entre les cellules stromales et les cellules hématopoïétiques dans le développement de la maladie de Crohn », précisent les auteurs.
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