DE NOTRE CORRESPONDANTE
DANS LA MALADIE D’ALZHEIMER (MA), de rares formes héréditaires (1 % des cas), à début précoce (avant 60 ans), ont été liées à 3 gènes mutés - APP (amyloid precursor protein), PS1 et PS2 (presenilin 1 et 2). Cependant, dans la vaste majorité des cas, en particulier à début tardif, la maladie est liée a des interactions complexes entre des facteurs de prédisposition génétique et des facteurs de risque lies à l'environnement. Seul l'allèle 4 du gène de l'apolipoprotéine E (APOE) avait pu être formellement établi à ce jour comme un facteur de susceptibilité génétique pour ces formes sporadiques.
Afin d'identifier d'autres gènes à l'effet plus modeste que l'APOE, des études génomiques d'association de plus grande envergure que celles conduites jusqu'ici devenaient nécessaires. Voilà qui est fait : deux études, l'une dirigée par le Pr Philippe Amouyel (Institut Pasteur de Lille, France), l'autre par le Pr Julie Williams (Université de Cardiff, Royaume-Uni) ont permis d’identifier 3 autres gènes de susceptibilité à la MA tardive.
Premières études GWA.
« Il s’agit des premières études dites " GWA " (genome wide association) d’envergure dans le cadre de la MA, affection pour laquelle les chercheurs avaient les plus grandes difficultés à appréhender la complexité génétique. En effet, la dernière et en fait la seule découverte d’un facteur génétique reconnu pour les formes communes de la MA, date de 1993 il s’agit bien évidemment du gène de l’apolipoprotéine E. Cela faisait donc seize ans qu’il n’y avait pas eu d’avancée majeure consensuelle dans ce domaine, la plupart des travaux les plus promoteurs n’étant finalement jamais validés », précise au « Quotidien » le Dr Jean-Charles Lambert (Institut Pasteur de Lille), premier signataire de l'étude menée par l’Inserm (UMR 744), en collaboration étroite avec le CEA (Centre National de Génotypage, CNG, Institut de génomique), la Fondation Jean Dausset-CEPH, et un consortium européen regroupant 25 équipes.
Dans cette étude en deux temps, Lambert et coll. ont d'abord analysé les génomes de plus de 2 000 patients français atteints de maladie d’Alzheimer et 5 300 témoins sans maladie (cohorte de l’Étude des Trois Cités), comparant 500 000 variants génétiques distribués dans le génome. Cette étape a permis d’identifier, en dehors du gène APOE, 11 régions du génome pouvant être associées à la maladie.
Dans une deuxième phase de réplication, chacune de ces 11 régions a été analysée dans 4 autres séries de cas-témoins (belge, finlandaise, italienne et espagnole) comprenant en tout près de 4 000 patients et 3 300 témoins.
L’élimination du peptide amyloïde bêta.
Une association a pu être confirmée pour deux régions ou loci : l'une, sur le chromosome 8, au sein du gène CLU (ou APOJ) qui code pour la clusterine, aussi connue sous le nom d'apolipoprotéine J (OR = 0,86) ; l'autre loci est situé, sur le chromosome 1, au sein du gène CR1 qui code pour le récepteur 1 du composant 3b/4b du complément (OR = 1,21). Ces deux protéines pourraient, d'après de précédentes études biologiques, jouer un rôle dans l'élimination du peptide amyloïde bêta.
« Ces données génétiques prennent d’autant plus d’importance lorsqu’elles sont recoupées avec les données biologiques disponibles quant au rôle potentiel de ces deux gènes dans le processus pathophysiologique de la MA : les deux protéines correspondantes pourraient en effet être impliquées dans la dégradation des peptides amyloïdes, constituants principaux d’une des lésions caractéristiques de la pathologie », souligne le Dr Lambert.
« Ces différentes observations nous ont conduit à proposer que contrairement aux formes familiales précoces dues à des mutations induisant systématiquement une surproduction de ces peptides amyloïdes, les formes communes et tardives de la MA pourraient être associées plutôt à un défaut de dégradation de ces mêmes peptides, ajoute-t-il. De nombreux travaux de validation restent évidemment à réaliser pour clairement établir l’importance de ces deux gènes dans le processus pathophysiologique de la MA. Néanmoins, quel que soit le (ou les) mécanisme(s) mis en jeu, nos travaux devraient aider aux développements d’approches thérapeutiques innovantes. »
Nature Genetics 6 septembre 2009, Lambert, Amouyel et coll., Harold, Williams et coll.
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