La mucoviscidose, une maladie génétique transmise par les deux parents, est due à des mutations du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) réduisant la fonction de la protéine CFTR. Cette protéine fonctionne comme un canal permettant le transport de chlore (et d’eau) à travers la membrane des cellules tapissant diverses muqueuses (respiratoires, digestives…).
Près de 2 000 mutations ont été identifiées. Celles responsables des formes graves sont classées en 3 catégories selon que la protéine CFTR est : non formée ; formée mais mal repliée, et ainsi dégradée avant de parvenir à la membrane ; formée mais ne fonctionnant pas.
Deux thérapies ciblant la protéine CFTR offrent une avancée thérapeutique. L’ivacaftor (Kalydeco), un activateur de CFTR, a reçu une AMM pour les patients porteurs de mutations de classe 3 (G551D et 7 autres mutations gating), soit 5 % des patients atteints de mucoviscidose. Et l’Orkambi, combinant un correcteur de CFTR (lumacaftor) à l’ivacaftor est maintenant disponible à partir de 12 ans (ATUc) pour les patients porteurs homozygotes de la mutation la plus fréquente (delta F508), qui est de classe 2, soit 45 à 50 % des patients.
À partir d'une biopsie rectale
Une équipe néerlandaise dirigée par le Dr Jeffrey Beekman (Centre médical universitaire d’Utrecht) décrit maintenant une approche susceptible de prédire la réponse individuelle à ces nouvelles thérapies, et sélectionner ainsi d’autres patients qui pourraient en bénéficier. Cette approche utilise un organoïde rectal, ou « mini-intestin », une structure en 3D développée in vitro à partir de cellules souches obtenues par simple biopsie rectale chez le patient. Un test (forskolin-induced swelling), développé en 2011 par l’équipe, permet de mesurer la fonction résiduelle du CFTR dans les organoïdes rectaux dérivés des patients.
En étudiant les organoïdes rectaux de 71 patients exprimant une large gamme de mutations CFTR, Dekkers et coll. ont constaté que la fonction résiduelle du CFTR et les réponses aux thérapies ciblées dépendent à la fois de la mutation CFTR et du terrain génétique du patient. Les réponses médicamenteuses in vitro correspondent aux données publiées dans les études cliniques.
Ils ont alors utilisé cette approche pour offrir l’ivacaftor à 2 patients portant un rare génotype (G1249R/deltaF508) et dont les organoïdes rectaux répondaient fortement à ce traitement. Avec succès, puisque ces 2 patients ont obtenu une amélioration de leurs symptômes et de leur fonction pulmonaire.
« Pour la première fois nous avons utilisé le modèle d’organoïde intestinal, employé à d’autres fins dans le monde entier, pour sélectionner des patients pouvant bénéficier du traitement en se reposant sur le test médicamenteux in vitro. La médecine ne peut pas être plus personnalisée que cela, je pense », précise au « Quotidien » le Dr Beekman. Cette approche est déjà utilisée par d’autres laboratoires qui obtiennent des résultats similaires, aussi un effort incluant des laboratoires français est en voie. » Les chercheurs envisagent maintenant de valider l’essai avec d’autres hôpitaux universitaires.
* ATUc = Autorisation Temporaire d’Utilisation de cohorte
Science Translational Medicine, 22 juin 2016, Déchets et coll.
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