La trithérapie, un tournant majeur dans l’hépatite C chronique

IL N’EXISTE pas de modèle animal de l’hépatite chronique C, explique le Pr Marcellin ; il aura donc fallu attendre 2000 et la mise au point d’un système de réplication in vitro du virus pour identifier ses deux enzymes clés, la protéase et la polymérase, ouvrant ainsi la voie à une nouvelle ère thérapeutique. Les inhibiteurs de protéase ainsi mis au point ont, en effet, une action directe sur la réplication virale.

Le télaprévir, qui devrait être bientôt commercialisé par les Laboratoires Janssen sous le nom d’Incivo, est l’une des premières antiprotéases du VHC de génotype 1. Elle a fait la preuve de son efficacité en adjonction au traitement classique par interféron pégylé (IFP) et ribavirine (R) dans deux essais de phase III, publiés dans le « New England Journal of Medicine » du 23 juin.

Le taux de RVS a atteint 83 %.

ADVANCE est une étude randomisée contre placebo qui a porté sur 1088 patients infectés par un VHC de génotype 1 n’ayant encore jamais été traités (1). Ils ont reçu soit une bithérapie IFP + R (et un placebo), soit une trithérapie IFP+R+télaprévir pendant huit ou douze semaines, puis l’association IFP + R seuls pendant douze ou trente-six semaines selon la réponse virologique initiale. Soixante-quinze pour cent des sujets ayant reçu la trithérapie pendant douze semaines ont eu une réponse virale soutenue (RVS), critère principal d’évaluation, contre 69 % de ceux ne l’ayant reçue que huit semaines et 44 % de ceux assignés à la bithérapie. Les patients dont l’ARN VHC plasmatique était indétectable à la quatrième ou à la douzième semaine de traitement (58 % de la population de l’étude) ont reçu un traitement pendant au total vingt-quatre semaines. Dans ce groupe, le taux de RVS a atteint 83 % dans le groupe télaprévir douze semaines.

Certains effets secondaires ont été plus fréquents sous trithérapie : anémie, rash cutané et troubles gastro-intestinaux. Il y a eu 10 % d’arrêts de traitement pour intolérance sous télaprévir et 7 % sous bithérapie IFP - R.

Efficacité et tolérance chez des non-répondeurs.

La deuxième étude, REALIZE, est également un essai contrôlé contre placebo. Elle a évalué l’efficacité et la tolérance du télaprévir chez des non-répondeurs (absence totale de réponse ou réponse partielle à un ou plusieurs traitements par IFP + R) ou chez des sujets ayant présenté une rechute (rechuteurs) après au moins une bithérapie (2). Au total, 663 patients ont été inclus dans l’un des trois groupes : télaprévir pendant douze semaines et peginterféron et ribavirine pendant une durée totale de quarante-huit semaines (T12PR48) ; peginterféron et ribavirine en première intention pendant quatre semaines, puis télaprévir douze semaines avec peginterféron et ribavirine pendant quarante-huit semaines au total (PR4T12PR48) et, enfin, peginterféron-ribavirine-placebo pendant quarante-huit semaines.

Le pourcentage de RSV s’est révélé nettement supérieur dans les deux groupes de patients ayant reçu l’antiprotéase. Il s’est élevé à, respectivement, 83 % et 88 % chez les rechuteurs contre 24 % sous bithérapie. Chez les non-répondeurs partiels, ces chiffres ont été de 59, 54 et 15 % et de 29, 33 et 5 % chez les sujets n’ayant pas répondu.

Dans ces deux études, le télaprévir a été administré à la dose de 750 mg toutes les huit heures, soit 3 comprimés par jour, le peginterféron alpha-2a à la dose de 180 mg en une injection hebdomadaire et la ribavirine à celle de 1 000 ou 1 200 mg/j per os.

La trithérapie en première intention permet d’obtenir 30 % de guérisons supplémentaires : on passe de 40 à 50 % de guérison sous bithérapie à 70 ou 80 % lorsque l’on ajoute l’antiprotéase, résume le Pr Marcellin. C’est aussi une nouvelle chance pour les patients déjà traités avec un taux de guérison qui atteint 80 % chez les rechuteurs et 30 % chez les sujets qui n’avaient pas du tout répondu et qui se trouvaient donc en impasse thérapeutique. Un progrès majeur dans la prise en charge de l’infection chronique par le VHC, du moins de génotype 1, le plus courant dans notre pays. Des antiprotéases spécifiques des autres génotypes et, parallèlement, des antipolymérases, qui sont moins spécifiques des différents génotypes, sont en cours de développement, précise le Pr Marcellin.

D’après la communication du Pr Patrick Marcellin (hôpital Beaujon, Clichy) dans le cadre d’une conférence de presse organisée par les Laboratoires Janssen

(1) Jacobson IM et coll. N Engl J Med 2011 ; 364 : 2405-16.

(2) Zeuzm S et coll. N Engl J Med 2011 ; 364 : 2417-28.