Les recherches menées depuis le clonage du gène Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) en 1989 ont permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la genèse de la maladie et de distinguer les mutations en cinq classes en fonction de leur impact sur la protéine CFTR. Ceci a conduit à développer des molécules spécifiques d’un type de mutation.
Aujourd’hui, sont ainsi développés des médicaments qui interagissent avec cette protéine, soit pour améliorer son fonctionnement lorsqu’elle est présente mais inactive (potentiateurs), soit lui permettant de s’intégrer à la membrane cellulaire (correcteurs).
Activateur et correcteur de la protéine
L’ivacaftor (Kalydeco) est le premier potentiateur sélectif de la protéine CFTR chez les patients porteurs de la mutation G551D (environ 2,5 % des patients en France) : il améliore le transport des ions chlorure en augmentant l’ouverture du canal CFTR. Les études ont montré une amélioration de la fonction respiratoire (VEMS), un gain pondéral, une diminution du nombre des infections et une diminution de la concentration des ions chlorure dans la sueur. D’autres études ont montré qu’il améliorait également la fonction pulmonaire de malades porteurs d’autres mutations (extension d’indication de Kalydeco pour 8 autres mutations « gating » aux États-Unis et en Europe).
Le laboratoire Vertex Pharmaceuticals a également obtenu, cette année, l’autorisation de mise sur le marché (AMM) aux Etats-Unis d’Orkambi (disponible en ATU en France), association de lumicaftor (correcteur de la protéine CFRT mutée) et d’ivacaftor (activateur de la protéine CFTR mutée qui permet de restaurer ou d’améliorer sa fonction). Orkambi est indiqué chez les malades de plus de 12 ans, homozygotes delta F508. Les études cliniques ont montré qu’Orkambi améliorait de façon significative (de 4,3 % à 6,7 %) la fonction respiratoire avec un gain en moyenne de 2,6 à 4 points du VEMS, permettait une réduction du taux d’exacerbations pulmonaires (de 30 à 39 % par rapport au groupe placebo), et donc des cures d’antibiotiques en intra-veineux et améliorait l’index de masse corporelle et la qualité de vie.
Le laboratoire Vertex Pharmaceuticals va lancer très prochainement en France, un essai clinique chez les enfants homozygotes pour la mutation delta F508 âgés de 6 à 11 ans, ainsi que des essais chez les patients hétérozygotes delta F508.
En France, on compte près de 3 000 patients homozygotes pour la mutation delta F508, soit 43 % des malades d’après le Registre français de la mucoviscidose, dont environ 2 000 âgés de 12 ans et plus. Enfin, une autre piste est à l’étude avec le PTC-124 ou ataluren, une molécule qui cible les malades ayant une mutation de classe I, c’est-à-dire une mutation du gène CFTR qui bloque la fabrication de la protéine car introduisant un codon STOP précoce, arrêtant la synthèse protéique trop tôt pour obtenir une protéine CFTR complète. Les premières données suggèrent une meilleure efficacité de cette molécule chez les patients ne recevant pas d’aminoglycosides inhalés. Cette mutation concernerait 10 % des patients.
Les recherches se poursuivent pour développer des méthodes diagnostiques des mutations simples et rapides et pour mieux comprendre le rôle des différentes mutations sur la fonction de la protéine CFTR afin de proposer à terme des thérapies ciblant les anomalies en cause.
Plus d’adultes que d’enfants
La mucoviscidose qui était une maladie d’enfants est devenue aussi une maladie d’adulte. Le nombre de patients adultes atteints de mucoviscidose a dépassé celui des enfants. Selon le bilan 2013 du Registre français de la mucoviscidose, 3 178 (50,6 %) adultes atteints de la pathologie ont été enregistrés contre 3 097 (49,4 %) enfants. Le nombre de patients vus dans l’année s’élève donc à 6 275, 100 sujets de plus qu’en 2012. Près de 6 160 patients ont été déclarés en affection de longue durée (ALD 18) par l’assurance-maladie.
Par ailleurs, la prévalence de la mucoviscidose reste concentrée dans les régions du Nord-Est (Nord-Pas-de-Calais, Lorraine, Alsace, Franche-Comté…) et de l’Ouest de la France (Haute et Basse-Normandie, Bretagne, Pays de la Loire) avec une prévalence entre 9,8 et 15,4 malades pour 100 000 habitants contre 0 à 8 pour la région Sud-Ouest. Près de 53 patients ont succombé à la maladie en 2013, un chiffre semblable à 2012. Le nombre de greffes pulmonaires s’aligne sur celui des années précédentes aux alentours de 95 greffes. Le nombre de grossesses a lui, été multiplié par 7,5 en vingt ans, passant de 6 débuts de grossesses en 1992 à 45 en 2013. On notera que le nombre de cure d’antibiotiques à domicile supplante celles à l’hôpital puisqu’on en dénombre 49 000 contre 17 615.
L’espérance de vie a bondi, passant de 7 ans en 1965 à près de 50 ans en 2015. Les chercheurs s’intéressent ainsi de plus en plus aux pathologies associées à la mucoviscidose, notamment le diabète et l’ostéoporose.
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