L’association ibrutinib et vénétoclax confirme son efficacité en première ligne

Dans les LLC et les PLL non prétraités, l'étude randomisée ouverte GLOW compare un traitement par ibrutinib et vénétoclax (I/V) versus l’association chlorambucil-obinutuzumab (Clb/O) chez : des sujets âgés (âge ≥65 ans) et jeunes (18-64 ans), mais à haut risque (CIRS ≥ 6) ou présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine  < 70 ml/min). Tous ces patients devaient ne présenter ni délétion17p (del17p), ni mutations connues de TP53 et avoir au moins un nodule mesurable au scan ( > 1,5 cm) ainsi qu’un score de performance ECOG d'au moins 2. Par ailleurs, ils ne devaient pas avoir subi de chirurgie importante dans le mois précédent, ni présenter de maladie majorant le risque hémorragique (hémophilie, maladie de Willebrand…), ni souffrir de pathologie impliquant le système nerveux central, ni être suspect de syndrome de Richter. Ils ont été stratifiés avant randomisation sur la présence d'une hypermutation somatique du gène IGHV et/ou la présence d'une délétion 11q. 

Une réduction des taux de maladie résiduelle

En juin dernier les données de survie avaient mis en évidence une supériorité de la combinaison ibrutinib-vénétoclax (I/V) sur l’association chlorambucil-obinutuzumab (Clb/O), en termes de survie sans progression (SSP, critère primaire). Au terme de 28 mois de suivi, on était à 21 mois pour Clb/O quand la SSP médiane n'était pas encore atteinte dans le bras I/V soit une réduction relative du risque de progression ou décès de près de 80 % (RR = 0,22 ; p < 0,0001) [1]. Aujourd'hui avec un suivi médian de 34 mois, la SSP à 30 mois est de 80 % dans le bras I/V versus 36 % sous Clb/O (HR = 0,212, IC 95 % 0,129-0,349 ; p < 0,0001) [2]. Et ce bénéfice est associé à des réponses à la fois plus profondes et plus durables puisque le taux de patients présentant une maladie résiduelle minimale (Undetectable Minimal Residual Disease, uMDR) et plus précisément de uMDR < 10^-5 est largement majoré.

En prenant un seuil à 10^-5, le taux de uMDR au niveau médullaire atteint globalement 52 % sous I/V versus 17 % avec Clb/O. Au niveau plasmatique, les taux sont de 55 % (I/V) versus 39 % (Clb/O) d'uMDR. Après réponse complète (CR) ou complète mais avec récupération médullaire incomplète (CRi), on atteint 66 % (I/V) versus 33 % (Clb/O) d'uMDR médullaire. Après réponse partielle, les taux de uMDR médullaire s’élèvent à 55 % (I/V) vs 17 % (Clb/O).

Une analyse additionnelle de la pérennité des réponses profondes uMRD entre le troisième et le douzième mois après la fin du traitement montre que 85 % des patients traités par I/V ont des réponses profondes durables, contre 30 % de ceux traités par Clb/O. Le taux de SSP, au cours de la première année après traitement, est d'ailleurs soutenu chez plus de 90 % des patients du bras I/V, indépendamment du statut plasmatique ou médullaire, trois mois après la fin du traitement.

Enfin, sans surprise, la stratification des patients montre que les réponses médullaires profondes sont plus fréquentes en l’absence de mutation IGHV (58 % versus 44 % d'uMDR (après I/V)

(1) Kater P, et al. Fixed-Duration Ibrutinib Plus Venetoclax (I+V) Versus Chlorambucil Plus Obinutuzumab (Clb+O) for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Primary Analysis of the Phase 3 GLOW Study. EHA virtual congress 2021, juin 2021.
(2) Munir T et al. First Prospective Data on Minimal Residual Disease (MRD) Outcomes after Fixed-Duration Ibrutinib Plus Venetoclax (Ibr+Ven) Versus Chlorambucil Plus Obinutuzumab (Clb+O) for First-Line Treatment of CLL in Elderly or Unfit Patients: The Glow Study. ASH 2021, décembre 2021.