Les chercheurs de l’École Icahn de médecine du Mont Sinai (New York) du Massachusetts Institute of Technology (Harvard) et des universités de Cambridge, de Cardiff et de Caroline du Nord ont en effet séquencé l’ARN circulant de 623 patients schizophrènes et de leurs parents, soit près de 7 000 patients au total. Leurs travaux sont le fruit de la plus vaste campagne de séquençage d’exons jamais entreprise dans le cadre de la recherche de mutations de novo chez des patients schizophrènes.
Au-delà des résultats publiés hier, ce travail a également fourni une base de donnée qui sera précieuse pour les recherches à venir.
La physiopathologie de la schizophrénie est encore mal connue mais son caractère héréditaire est reconnu. On n’avait cependant identifié que quelques allèles comme étant de bons prédicteurs de la maladie.
Une douzaine de gènes concernés
La première des deux publications révèle que des mutations de novo touchant une douzaine de gènes impliqués dans les connexions neuronales sont également des prédicteurs de risque de la schizophrénie.
La seconde étude s’intéresse plus particulièrement aux mutations qui agissent négativement sur les gènes codant pour la protéine post-synaptique ARC (impliquée dans la plasticité cérébrale) et pour les récepteurs post-synaptiques NMDA responsables de la phase lente des potentiels post-synaptiques excitateurs. Quand on empêche ces protéines de fonctionner correctement, les neurones perdent la capacité à éviter des activations « par erreur ». D’autres mutations de novo ont également été repérées chez des patients, et, elles aussi perturbent le fonctionnement des protéines interagissant avec les protéines ARC et les récepteurs NMDA.
Autisme et déficience intellectuelle
Les fonctions synaptiques qui sont ainsi ciblées sont celles qui modulent l’intensité de la connexion synaptique, et qui jouent ainsi un rôle important dans le développement cérébral, la mémoire et la cognition. Ces perturbations des connexions synaptiques sont également connues pour être présentes chez les patients autistes ou déficients intellectuels, suggérant la présence de mécanismes communs à ces différentes pathologies. « Nous connaissons désormais un des mécanismes clé perturbés par la maladie », s’est réjoui Mike Owen de l’université de Cardiff. Les auteurs des deux publications estiment qu’il faut désormais intégrer la génétique, les sciences cognitives et l’imagerie cérébrale à la définition des désordres psychiatriques.
Shaun Purcell et al, A polygenic burden of rare disruptive mutations in schizophrenia
Menachem Fromer et all, De Novo Mutations in schizophrenia implicate synaptic networks
Nature Volume 505 Number 7 483 23 janvier 2014
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