« Depuis la mise en place du dépistage néonatal systématique de la mucoviscidose, qui permet une prise en charge précoce et standardisée, l’état clinique des patients et le pronostic de la maladie ont connu une nette amélioration », rappelle la Pr Isabelle Sermet-Gaudelus, Inserm U1151 et CRMR Hôpital Necker Enfants Malades, Paris. Les enfants bénéficient en effet sans délai de l’expertise des équipes pluridisciplinaires des Centres de ressources et de compétences pour la mucoviscidose (CRCM).
Parallèlement à cette avancée majeure, le champ des thérapies protéiques, qui agissent sur la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) s’est élargi, avec la mise à disposition de potentiateurs, qui permettent d’améliorer son fonctionnement, puis de correcteurs, qui réduisent quant à eux la dégradation de la protéine et donc augmentent la quantité accessible aux potentiateurs.
L’ivacaftor, potentiateur qui ouvre le canal CFTR, est désormais disponible chez les nourrissons porteurs de certaines mutations dès l’âge de 6 mois, notamment des mutations de défaut de régulation de la protéine CFTR. « Il peut donc être donné très précocement, alors qu’il y a encore peu d’atteinte pulmonaire, et donc dans un contexte très préventif », souligne la Pr Sermet-Gaudelus.
Ces dernières années ont vu le développement de traitements combinés, associant potentiateur et un ou plusieurs correcteurs.
C’est le cas de l’association ivacaftor + lumacaftor, qui est désormais disponible chez l’enfant à partir de 2 ans. Une étude française est en cours pour évaluer ses bénéfices dans la vraie vie.
Des améliorations parfois spectaculaires
Autre association : celle d’un potentiateur (ivacaftor) et de deux correcteurs (tezacaftor et elexacaftor), qui permet un gain de plus de 10 % de la fonction respiratoire et la normalisation du test de la sueur. « Les patients prennent du poids, leur qualité de vie est meilleure », souligne la Pr Sermet-Gaudelus, qui rapporte des améliorations parfois spectaculaires, en quelques jours. Cette trithérapie est aujourd’hui systématiquement administrée aux patients ayant au moins une mutation delta 508 aux États-Unis, au Royaume-Uni, en Irlande ou encore en Allemagne. En France, elle n’est indiquée que chez les patients très sévères, en attente de transplantation par exemple. Après des premiers essais chez des patients de plus de 12 ans, qui ont permis l’obtention de l’AMM en Europe, le développement de cette trithérapie se poursuit chez des enfants plus jeunes, âgés de 6 à 11 ans. Une première étude a permis de confirmer sa sécurité d’utilisation et un essai clinique, auquel plusieurs CRCM participent, débute en Europe.
Les recherches se poursuivent aussi pour les 10 à 15 % de patients sans mutation delta 508 qui ne peuvent bénéficier de ces traitements. Parmi les pistes explorées, celle des thérapies d’édition d’ARN, qui visent à modifier les ARNm porteurs de mutations. Un essai est en cours aux États-Unis, avec un traitement délivré par voie inhalée.
La prise en charge de cette maladie génétique bénéficie donc d’évolutions majeures.
Exergue : L’ivacaftor peut désormais être donné en contexte préventif
Entretien avec la Pr Isabelle Sermet-Gaudelus, Paris
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