L'ostéomalacie hypophosphatémique à transmission dominante liée à l'X est la forme la plus courante de rachitisme/ostéomalacie héréditaire. C'est une atteinte métabolique associée à une fuite rénale de phosphate, due à des mutations de perte de fonction de la séquence du gène PHEX (Phosphate-regulating gene with Homologies to Endopeptidases on the X chromosome), situé sur le chromosome X, au locus Xp22.2-p22.1. Cette anomalie moléculaire est responsable d'un excès du facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF-23).
Chez l'enfant, il s'agit d'un tableau de rachitisme sévère, vitaminorésistant, avec une petite taille, des douleurs et des déformations osseuses, dont un genu varum. Chez l'adulte, le tableau est celui d'une ostéomalacie hypophosphatémique chronique avec douleurs osseuses, fissures et fractures dues à l'ostéomalacie. De surcroît, de nombreux patients ont une arthrose précoce des articulations portantes, en rapport avec les déformations anciennes du squelette, des enthésopathies et un déficit musculaire. Tous ces symptômes altèrent l'indépendance des patients et réduisent leur qualité de vie.
Le burosumab à l'essai
Les traitements sont jusqu'à présent symptomatiques et palliatifs : correction du trouble métabolique avec un apport oral de phosphate (souvent mal toléré et pris irrégulièrement, comportant également un risque d'hyperparathyroïdie secondaire) et de métabolites actifs de la vitamine D (avec les risques à long terme de lithiase urinaire, de néphrocalcinose et d'insuffisance rénale), traitement des douleurs et du retentissement fonctionnel articulaire ou rachidien. La découverte du FGF 23 et de son implication dans les ostéomalacies hypophosphatémiques a récemment ouvert la voie à un traitement ciblé par anticorps spécifique dirigé contre cette cytokine. Le burosumab, anticorps monoclonal recombinant humain anti-FGF 23, est donc ciblé sur le mécanisme physiopathologique de l'hypophosphatémie. Il a été évalué récemment dans deux essais de phase II en pédiatrie (13 enfants de 1 à 4 ans pour le premier [1], 52 enfants de 5 à 12 ans pour le second [2]) et une étude de phase III contre placebo chez les adultes (3).
Une efficacité démontrée chez l'enfant et l'adulte
Les deux essais pédiatriques, conduits sur un peu plus d'une année, démontrent l'efficacité du burosumab pour diminuer un score de sévérité de l'atteinte rachitique clinique, améliorer la phosphatémie et augmenter le taux de réabsorption tubulaire rénale du phosphate. De plus, ils mettent en évidence une amélioration significative du score d'impression de changement global radiographique (échelle RGI-C). La tolérance de ce type de traitement est bien sûr un point critique, observé avec une attention particulière chez les enfants. Le burosumab s'est avéré bien toléré, malgré quelques réactions locales au site d'injection sous-cutanée.
Chez les adultes, 134 patients ont été inclus et traités par 1 mg/kg de burosumab (n = 68) ou placebo (n = 66) par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines pendant 24 semaines. Dans le groupe burosumab, 94,1 % des patients ont atteint une phosphatémie au-dessus de la limite inférieure entre deux injections, nombre significativement plus élevé que dans le groupe placebo (7,6 %). Il en est de même après 4 semaines, juste avant l'injection suivante (67,6 % versus 6,1 %). Dans le groupe burosumab, il est également constaté une augmentation du taux de réabsorption du phosphate rapporté à la filtration glomérulaire (TmP/GFR) et de la concentration de calcitriol, en accord avec le mécanisme anti-FGF 23. Le burosumab est aussi associé à une amélioration des principaux critères secondaires d'évaluation : intensité de la douleur la plus sévère, fonction physique et raideur du WOMAC. Il a également démontré un taux supérieur de guérison des fractures. En effet, à l'inclusion, 32 sujets (47,1 %) du groupe burosumab avaient 65 fractures ou fissures, et 38 patients (57,6 %) du bras placebo en présentaient 91. À la semaine 24, 43,1 % des fractures actives de base étaient guéries dans le groupe burosumab contre 7,7 % dans le groupe placebo. Ainsi, les chances de guérison complète à la semaine 24 étaient 16,8 fois plus grandes dans le groupe burosumab que dans le groupe placebo. La tolérance de ce traitement était bonne.
(1) Whyte MP et al. Efficacy and safety of burosumab in children aged 1-4 years with X-linked hypophosphataemia: a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Mar;7(3):189-199
(2) Carpenter TO et al. Burosumab therapy in children with X-linked hypophosphatemia. N Engl J Med. 2018 May 24;378(21):1987-98
(3) Insogna KL et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial evaluating the efficacy of burosumab, an anti-fgf23 antibody, in adults with X-Linked hypophosphatemia: week 24 primary analysis. J Bone Miner Res. 2018 Aug;33(8):1383-93
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