Un nouvel acteur de l’ossification enthésitique : le couple CXCL12 et CXCR4

Les ossifications des SpA, en particulier de la SpA ankylosante, constituent la principale complication responsable de l’ankylose rachidienne. Les facteurs de risque identifiés sont le sexe masculin, la présence de l’antigène HLA-B27, un taux de CRP élevé, le tabagisme, la non-réponse aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou aux traitements biologiques, et la présence initiale d’atteinte structurale. 

Mieux comprendre la physiopathologie

Les mécanismes physiopathologiques ne sont pas bien connus. Les ossifications débutent aux enthèses, zones d’insertion des ligaments et des tendons dans l’os. L’ossification de l’enthèse est secondaire à son inflammation qui dépend de facteurs génétiques et environnementaux, du microbiote et du stress mécanique exercé. L’inflammation des enthèses dépend d’un réseau de cytokines et de médiateurs inflammatoires dont les chefs de files sont les prostaglandines, le TNF, les interleukines (IL) 17 et 23. Ces médiateurs inflammatoires et le stress mécanique favorisent l’ossification soit en stimulant une transdifférenciation des cellules vers un phénotype ostéoblastique, soit en recrutant des cellules précurseurs ostéogéniques (CPO). 

Le rôle central de CXCL12

Dans une étude récemment publiée (1), les auteurs ont identifié le couple CXCL12/CXCR4 comme un des acteurs majeurs dans le recrutement de ces cellules aux enthèses et la formation des ossifications. CXCL12 est une chimiokine exprimée par de nombreuses cellules. Elle joue un rôle central dans la migration des cellules immunitaires telles que les monocytes, les macrophages, les neutrophiles et les lymphocytes. Elle est impliquée dans leur domiciliation, ainsi que dans celle des cellules souches hématopoïétiques vers la moelle osseuse. Elle se lie à son récepteur CXCR4 et active des voies de signalisation dépendant des protéines G, comme la Rac1 GTPase. Le taux sérique de CXCL12 est plus élevé chez les patients souffrant de SpA avec atteinte structurale, par rapport aux sujets atteints de SpA non radiologique et aux témoins sains. Son expression est très forte dans les enthèses prélevées des patients SpA, en comparaison à celles de témoins appariés pour l’âge et le sexe. 

Vers une nouvelle cible thérapeutique

Dans trois modèles murins différents (de SpA induits ou d’ossification du tendon d’Achille après stress mécanique), l’expression de CXCL12 est élevée aux sites d’ossification des enthèses. Dans les phases précoces de l’inflammation, CXCL12 est exprimée par les cellules immunitaires CD45+ et, dans les phases tardives, par les cellules exprimant le collagène de type 2. L’inhibition pharmacologique de la liaison CXCL12/CXCR4 ou de la voie de signalisation Rac1, ou bien la délétion génique de CXCL12, préviennent les ossifications dans les trois modèles en diminuant le recrutement des CPO. Inversement, la surexpression génique de CXCL12 dans les cellules exprimant le collagène de type 2, induit une ossification accélérée et amplifiée des enthèses. Enfin, les cytokines inflammatoires TNF et IL-17 stimulent l’expression génique de CXCL12 par les macrophages. Inversement, CXCL12 favorise l’expression génique du TNF et de l’IL-17, créant ainsi une boucle d’amplification de l’ossification. Ce couple CXCL12/CXCR4 pourrait constituer une cible thérapeutique dans les ossifications (mécaniques et inflammatoires) des enthèses. Chez l’homme, son inhibition a été essayée dans les pathologies cancéreuses (myélome, Waldenström et cancer du pancréas) en études de phases 1 et 2. La tolérance semble bonne avec des effets secondaires gastro-intestinaux mineurs, des thrombopénies et des réactions cutanées.

(1) Cui H et al.CXCL12/CXCR4-Rac1-mediated migration of osteogenic precursor cells contributes to pathological new bone formation in ankylosing spondylitis. Sci. Adv. 2022, 8, eabl8054