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Biothérapie et thérapie génique

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Publié le 17/12/2019

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Le prix Galien a récompensé quatre médicaments, dont trois de thérapie génique. Les deux CAR-T cells commercialisées en France font partie des lauréats.

Crédit photo : PHANIE

- Dupixent (dupilumab) de Sanofi Genzyme est indiqué dans le traitement de la dermatite atopique (DA) modérée à sévère de l'adulte qui nécessite un traitement systémique. C'est un traitement de seconde intention en cas d'échec, d'intolérance ou de contre-indication à la ciclosporine. C'est la première biothérapie à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché dans cette indication. Le dupilumab, cet anticorps monoclonal recombinant humain de type IgG4, permet de contrôler l'hyperactivation du système immunitaire, en inhibant la signalisation de cytokines clés dans la DA, l'IL-45 et de l'IL-13.

Le programme de développement du dupilumab dans la DA de l'adulte a inclus 3 561 patients. Son efficacité et sa tolérance, en association ou non aux dermocorticoïdes, ont été évaluées par 5 études randomisées contrôlées de phase III (notamment les études CAFÉ, CHRONOS, SOLO1, SOLO2) et par une étude en ouvert de suivi à long terme.

Pour les patients qui nécessitent un traitement systémique et qui sont en situation d'intolérance ou de contre-indication à ceux disponibles, le dupilumab répond à un besoin médical important (ASMR III).

- Les deux CAR-T cells disponibles en France ont été primées : Yescarta (axicabtagene ciloleucel) de Gilead Sciences/Kite et Kymriah (tisagenlecleucel) de Novartis. Ces médicaments de thérapie génique sont des cellules T autologues génétiquement modifiées pour exprimer un récepteur chimérique à l'antigène (CAR) ciblant la protéine CD19 présente sur les cellules de la lignée B provoquant ainsi la mort des cellules malignes.

Leur préparation nécessite un processus spécifique : les cellules T du patient sont prélevées par leucaphérèse et génétiquement modifiées ex vivo pour exprimer un CAR. Les lymphocytes T ainsi transformés sont ensuite amplifiés avant d'être administrés au patient après traitement myéloablatif. La liaison du récepteur chimérique CAR au CD19 entraîne une réaction cytotoxique menant à l'apoptose des cellules cibles. La thérapie cellulaire CAR-T anti-CD19 autologue est une approche thérapeutique personnalisée : chaque médicament est produit pour le seul patient chez qui les cellules ont été prélevées au préalable.

Yescarta (axicabtagene ciloleucel), les CAR-T cells de Gilead Sciences/Kiite, est un médicament de thérapie génique pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) et de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B en impasse thérapeutique, c'est-à-dire réfractaires ou en rechute après au moins deux lignes de traitement systémique.

L'étude ZUMA-1 assure à Yescarta le suivi le plus long (3 ans) des CAR-T cells. La médiane de survie à 2 ans se révèle largement supérieure à celle limitée à 6 mois avec les traitements conventionnels, seulement 20 % des patients étant en vie à 2 ans. Yescarta apporte une amélioration du service médical rendu (ASMR) de niveau III. L'utilisation du CAR-T anti-CD19 est limitée à un nombre restreint de centres spécifiquement qualifiés.

Kymriah (tisagenlecleucel) de Novartis est un médicament de thérapie génique pour : - les enfants et jeunes adultes jusqu'à 25 ans atteints de leucémie aiguë lymphoblastique B (LAL B) réfractaire, en rechute après greffe ou après la deuxième rechute ou plus ; - les adultes atteints de LDGCB en rechute ou réfractaire après la deuxième ligne ou plus d'un traitement systémique.

Kymriah a été évalué dans les études ELIANA et B2101J dans la LAL B, dans l'étude JULIET dans le LDGCB. En France, une autorisation temporelle d'utilisation nominative et de cohorte a été octroyée dans la LAL B et dans le LDGCB. Kymriah apporte une ASMR de niveau III dans la LAL B et une ASMR mineure de niveau IV dans le LDGCB.

- Luxturna (voretigene neparvovec) de Novartis est un médicament de thérapie génique pour les patients atteints d'une dystrophie rétinienne héréditaire (DRH) en impasse thérapeutique. Pour ce traitement, il est nécessaire que : la DRH résulte de mutations bi-alléliques confirmées du gène codant pour la protéine RPE65, une protéine de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR), et que le patient possède suffisamment de cellules rétiniennes viables.

Le vecteur de thérapie génique, adénoviral de sérotype 2 (AAV2), porte le gène RPE65, codant pour une protéine spécifique de l'EPR, qui joue un rôle majeur dans la restauration des photopigments actifs des bâtonnets (rhodopsines) et des cônes (iodopsines).

Dans un essai américain de phase 3 mené chez 31 patients, Luxturna a permis, par rapport à l'absence de traitement, d'améliorer la vision fonctionnelle des patients et leur capacité à se déplacer correctement dans l'espace. Les effets, constatés dès J30, ont été maintenus jusqu'à 3 ans.

Luxturna a obtenu une AMM européenne en novembre 2018 pour le traitement des adultes et des enfants. Luxturna apporte une ASMR importante de niveau II dans ce groupe de maladies dégénératives de la rétine.

Dr Irène Drogou