Un brin d'ARN messager protégé par une enveloppe lipidique : cette construction simple pourrait révolutionner la cancérologie, le traitement du sida ou encore celui de la fibrose kystique, comme elle l'a fait pour la vaccination anti-Covid-19.
Un brin d'ARN messager protégé par une enveloppe lipidique : cette construction simple pourrait révolutionner la cancérologie, le traitement du sida ou encore celui de la fibrose kystique, comme elle l'a fait pour la vaccination anti-Covid-19.
Voilà un an que les laboratoires multiplient les annonces de futures thérapies utilisant l'ARN messager (ARNm) dans un nombre croissant d'indications. Si le principe est toujours le même - introduire dans nos cellules un brin d'ARNm codant pour une protéine d'intérêt -, les vecteurs, les cibles thérapeutiques et les buts recherchés sont, en revanche, de plus en plus variés.
L'application la plus évidente de l'ARNm est son utilisation en tant que vaccin, qu'il s’agisse de déclencher une réponse immunitaire contre une maladie infectieuse ou des cellules tumorales (c'est d'ailleurs un traitement du cancer de la prostate qui avait relancé, en 2009, l'intérêt pour l'ARNm). Il est aussi possible de forcer la production d'une protéine bloquée par une maladie génétique monogénique telle que la mucoviscidose, causée par un défaut de production de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator).
La société Translate Bio a ainsi lancé l'essai clinique Restore-CF pour expérimenter son traitement MRT5005 dans cette pathologie, en collaboration avec l'Institut Pasteur. La particularité de la nanoparticule lipidique contenant l'ARNm codant pour la CFTR est qu'elle peut être nébulisée pour atteindre les cellules épithéliales pulmonaires. « C'est un processus très complexe, reconnaît Frank De Rosa, responsable de la technologie chez Translate Bio. Le poumon est un organe disposant de mécanismes pour éliminer nos nanoparticules. Il a donc fallu les rendre résistantes et très spécifiques aux tissus que nous ciblions pour qu'elles puissent y entrer rapidement. »
La question du vecteur
Car quelle que soit l'indication considérée, « le grand défi de demain est d'arriver à déterminer des systèmes de délivrance efficaces de l'ARNm dans l'organe que l'on souhaite traiter », résume Chantal Pichon du centre de biophysique moléculaire d'Orléans, spécialisée depuis des années sur les problématiques de vectorisation de l'ARNm. La nanoparticule lipidique employée dans les vaccins contre le Covid-19 fonctionne par exemple assez bien en intramusculaire, « mais par voie intraveineuse, ils ont tendance à s'accumuler dans le foie », rapporte-t-elle.
Dans leur laboratoire d'Orléans, Chantal Pichon et ses collaborateurs ont mis au point une stratégie dans le cancer : un hybride polymère/lipide injecté par voie intraveineuse, qui porte des signaux chargés de stimuler l'immunité en ciblant les cellules dendritiques dans la rate. Ce type de nanoparticule est associé à des antigènes tumoraux pour induire une vaccination thérapeutique spécifique. « D'autres voies consistent à agir directement sur les cellules tumorales pour qu'elles perdent leur action immunosuppressive », précise Chantal Pichon.
Manipulation ex vivo
Une autre voie originale, expérimentée par la Pr Annelise Bennaceur-Griscelli (unité Inserm U935 « Modèles de cellules souches malignes et thérapeutiques », Institut André Lwoff de Villejuif), consiste à produire ou à modifier ex vivo des cellules NK à l'aide de la technologie ARNm. Le but est de développer une banque de cellules utilisables contre divers types de cancers.
« Cette équipe met au point un processus de fabrication et de contrôle industriel, explique Chantal Pichon. On pourrait mettre en place une thérapie cellulaire performante en exploitant l'ARNm », espère-t-elle.
Encore plus simple : au début du mois de septembre (1), les chercheurs du laboratoire BioNTech ont carrément tenté d'injecter de l'ARNm nu, sans enveloppe lipidique. L'équipe a ainsi administré chez la souris, dans diverses tumeurs, un ARNm non protégé codant pour la production d'interleukine 12, d'interféron α, d'interleukine 15 et de facteurs stimulant la réponse antitumorale. La réponse immunitaire robuste observée conduit à penser qu'il s'agit d'une piste prometteuse.
Les indications se multiplient
D'autres applications sont plus inattendues, comme la stimulation de l'angiogenèse en vue de rétablir l'oxygénation cardiaque chez les patients atteints de cardiopathie diabétique. En février 2019, une étude de phase 1a/b financée par Moderna et AstraZeneca a montré qu'il était possible d'induire la production de facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A) pour l'angiogenèse régénératrice chez l'homme. La firme BioNTech, quant à elle, a testé chez l'animal un traitement à ARNm favorisant la production d’oxyde nitrique synthase censée réduire les dommages lors d'une hémorragie cérébrale. Récemment, ses membres fondateurs, Ugur Sahin, Özlem Türeci, et Katalin Kariko, vice-présidente senior, ont également publié les données d'efficacité, chez la souris, d'un vaccin à ARNm contre les encéphalomyélites auto-immunes (3).
Le brin d'ARNm subit des modifications au niveau de sa base U (1) avant d'être protégé par une nanoparticule lipidique (2) puis de fusionner avec la cellule (3).
À Orléans, l'équipe de Chantal Pichon a également développé un vecteur pour délivrer de l'ARNm dans les cellules souches mésenchymateuses de l'os. Le but : stimuler la régénération osseuse après une fracture ou pour contrer l'ostéoporose. « Une des grandes vertus de l'ARNm, c'est qu'une fois dans la cellule, sa traduction et sa dégradation sont contrôlées par la cellule elle-même, insiste-t-elle. Cela nous épargne les problèmes de dosage des protéines recombinantes et des facteurs de croissance que l'on utilise normalement. »
Des atouts majeurs dans les maladies infectieuses
C'est bien dans le domaine des maladies infectieuses que les candidats vaccins à ARNm sont les plus nombreux, avec des essais en cours contre le paludisme, Zika, le cytomégalovirus ou la tuberculose, mais surtout des projets particulièrement avancés dans le domaine des coronavirus et des influenzas. Pfizer et Moderna ont chacun annoncé avoir procédé aux premières injections chez l'humain d'un vaccin à ARNm contre la grippe.
Les deux entreprises mettent en avant le temps de production considérablement plus court par rapport aux vaccins à base de virus inactivés. Autre avantage : « les vaccins à ARNm fonctionnent bien sans adjuvant car ils ont naturellement une capacité d'immunostimulation », ajoute Chantal Pichon.
Certains rêvent à la mise au point, enfin, d'un vaccin prophylactique contre les infections à VIH. Un essai de phase 1 sur 56 participants va bientôt débuter en ce sens, visant à évaluer les vaccins mRNA-1644 et mRNA-1644v2-Core mis au point par CureVac. « C'est une approche très nouvelle, consistant à modifier l'expression des cellules de la lignée germinale des lymphocytes B afin qu'elles produisent des anticorps neutralisants à large spectre », résume la Dr Dagna Laufer, vice-présidente et cheffe du développement clinique de l'Initiative internationale en faveur des vaccins contre le sida (IAVI) et coordinatrice de l'étude. « Les deux antigènes vaccinaux sont nécessaires l'un après l'autre au cours d'un long processus de maturation lymphocytaire », précise-t-elle.
Vaccin à large spectre
Techniquement, « il n'y a pas de limite au nombre de cibles d'un vaccin à ARNm », explique Katalin Kariko, pionnière de la technologie avec le Dr Drew Weissman. Il est en effet possible d'utiliser des brins d'ARN plus longs, voire d'en mettre plusieurs dans une même nanoparticule lipidique. Le candidat vaccin codéveloppé par Sanofi et BioNTech contre le mélanome, prévu pour être injecté en intratumoral, doit par exemple permettre aux lymphocytes infiltrés de cibler quatre protéines tumorales différentes.
« La tendance actuelle est de rechercher les protéines communes à plusieurs pathogènes, y compris des virus animaux qui pourraient à l'avenir donner naissance à des zoonoses », détaille la chercheuse pressentie pour le Nobel. C'est notamment l'ambition de Moderna et de son projet de vaccin pancoronavirus. Et même pour les bactéries qui se présentent comme de moins bons candidats, « il reste possible d'entraîner le système immunitaire à reconnaître les toxines qu'elles produisent », ajoute-t-elle sans se défaire de son enthousiasme communicatif.
(1) C. Hotz et al, Sci Transl Med, 8 septembre 2021, vol 13, n° 610
(2) L.-M. Gan et al, Nature Communication, février 2019. doi.org/10.1038/s41467-019-08852-4
(3) C. Krienke et al, Science, 8 janvier 2021, vol 371, n°6525
