Thérapies fondées sur l'ARN messager (ARNm) ou sur l'ARN interférent (ARNi) : quelles différences ? Alors que les premières visent à stimuler la production d'une protéine d'intérêt, un antigène viral par exemple, les secondes cherchent au contraire à inhiber la production d'une protéine qui contribue d'une manière ou d'une autre à la pathogénicité. Dans le détail, les ARNi utilisés forment des complexes protéiques capables d'interagir avec l'ARNm dont ils veulent interdire la traduction.
La qualification même de « traitement ARN » pour les ARNi fait débat. Pionnière de l'ARNm, Katalin Kariko rappelle que « les ARNi n'ont pas besoin de lipides de protection car il s'agit de doubles brins très courts. Par ailleurs, il y a un groupement hydroxyle supplémentaire à leur extrémité, un fluor fixé sur le carbone n° 2 des bases pyrimidiques, et les purines sont toutes méthylées, énumère-t-elle. Toutes ces modifications excluent, selon moi, les ARNi de la catégorie des ARN. »
Plusieurs médicaments utilisant la technique à ARNi disposent déjà d'une autorisation de mise sur le marché en France : Translarna (ataluren, PTC Therapeutics) dans l'indication de la dystrophie musculaire de Duchenne, Leqvio (inclisiran, Novartis), un anti-PCSK9 indiqué dans l'indication de l'hypercholestérolémie, Oxlumo (lumasiran, Alnylam Pharmaceuticals) dans le traitement de l’hyperoxalurie primitive de type 1, Givlaari (givosiran, Alnylam Pharmaceuticals) dans la porphyrie hépatique aiguë et Onpattro (patisiran) dans l'amylose héréditaire à TTR.
Un traitement de rupture dans l'amylose
De par leur concept, les thérapies ARNi couvrent un spectre de maladies aux caractéristiques précises. Pour le Pr Andoni Echaniz-Laguna, neurologue à l'hôpital Bicêtre (AP-HP), l'amylose héréditaire est un exemple presque caricatural du type de pathologie dans laquelle un traitement ARNi constitue une « technologie de rupture » : la maladie est monogénique et se caractérise par des lésions liées aux dépôts tissulaires de fibrilles amyloïdes secondaires à une mutation de la transthyrétine (TTR). « On sait en outre que si l'on supprime complètement le gène TTR, cela ne crée pas de perturbation importante du métabolisme, explique le Pr Echaniz-Laguna. Tout juste faut-il une supplémentation en vitamine. Bloquer son expression par un ARNi ne pose donc pas de problème. »
D'autres molécules sont évaluées dans d'autres indications. Sur le site ClinicalTrials, on dénombre 35 études cliniques en cours, dont la plupart concernent des pathologies cancéreuses (lymphome de Hodgkin, cancer du pancréas, du côlon…), l'hépatite B, l'hyperoxalurie, l'hypercholestérolémie familiale et même l'addiction à l'alcool !
En septembre 2021, le laboratoire Dicerna Pharmaceuticals a en effet annoncé le lancement d'une étude de phase 1 soutenue par les Instituts nationaux de la santé américains (NIH) visant à évaluer la sécurité de DCR-AUD, un ARNi capable de bloquer l'expression du gène ALDH2. Il a en effet été observé que les personnes ayant une version mutée et non fonctionnelle de ce gène éprouvent un fort sentiment d'inconfort physiologique après consommation d'alcool. Les chercheurs espèrent qu'en induisant un tel effet, les patients souffrant de troubles liés à l'usage d'alcool soient incités à réduire leur consommation.
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