Troubles anxiodépressifs postinfectieux : un circuit neuronal mis au jour, une prévention à l'essai

Observée en pratique, l’émergence de troubles psychiatriques, notamment anxiodépressifs, après un sepsis, reste mal comprise. Dans « Brain », des chercheurs de l’Institut Pasteur et des cliniciens du GHU de Psychiatrie et Neurosciences de Paris (hôpital Sainte-Anne) éclairent le mécanisme à l’œuvre, ouvrant une piste prometteuse pour la prévention des séquelles psychiatriques post-sepsis.

La recherche est partie des « observations du Pr Tarek Sharshar, chef du service de neuro-anésthésie et réanimation de l’hôpital Sainte-Anne, sur les patients qui guérissent d’un sepsis et ressortent de l’hôpital sans aucun signe d’inflammation, mais développent, dans les mois qui suivent, des troubles psycho-cognitifs tels que l’anxiété, la dépression, le syndrome de stress post-traumatique mais aussi des atteintes sur la mémoire ou l’attention, raconte au « Quotidien » un des auteurs de l’étude, Gabriel Lepousez, chercheur en neurosciences à l’Institut Pasteur. L’émergence de ces troubles indique une atteinte du cerveau : malgré l’absence de signe chronique d’inflammation, une trace persiste dans le cerveau ».

Une suractivation d'un circuit neuronal qui se maintient dans le temps

Pour comprendre le lien entre neuro-inflammation et troubles psychiatriques, les chercheurs ont identifié les circuits neuronaux impliqués et le mécanisme par lequel ils sont activés. « Dans un épisode infectieux classique, des signaux inflammatoires périphériques, en particulier des cytokines, parviennent au cerveau, recrutant certains circuits de neurones associés à des comportements transitoires de maladie, comme la perte d’appétit ou un sommeil plus important. Dans le cas d'un sepsis, la réponse inflammatoire est beaucoup plus forte et généralisée, ce qui va davantage solliciter le cerveau », explique Gabriel Lepousez.

Les chercheurs ont pu établir que le sepsis induit une suractivation d'une population neuronale spécifique du noyau central de l'amygdale, qui se projette vers le noyau du lit ventral de la strie terminale. « Pendant la phase inflammatoire aiguë, ce circuit amygdalien, associé à l’anxiété et à la dépression, enregistre une suractivation transitoire qui imprime une trace durable dans les connexions synaptiques, rendant aussi le circuit plus sensible à des phénomènes stressants », poursuit le chercheur.

Chez la souris, la suractivation transitoire de ce circuit entraîne, deux semaines après la disparition de l'infection, un comportement anxieux avec des symptômes proches du trouble de stress post-traumatique observé chez les patients se remettant d'une septicémie. « Ces séquelles relèvent d’un changement de l’architecture du circuit et des connexions entre neurones, précise Gabriel Lepousez. Ce mécanisme oriente le traitement de l’information et devient un facteur de risque pour le développement de troubles anxiodépressifs ».

L’intensité de l’activation du circuit est par ailleurs liée à la sévérité de l’infection : « plus l’inflammation est forte, plus les niveaux de cytokines sont hauts et plus le message perçu par le cerveau est encodé de manière forte et va induire des conséquences de long terme », ajoute-t-il, suggérant que le mécanisme pourrait peut-être être impliqué aussi dans la persistance de symptômes psycho-cognitifs après un épisode inflammatoire grave induit par le Covid.

Une approche prophylactique bientôt à l'essai

Pour l’heure, les chercheurs n’ont pu déterminer si le mécanisme était réversible. Mais la recherche ouvre la voie à une approche prophylactique. Alors que la prise en charge des patients chez lesquels les troubles se sont déjà manifestés relève « du psychiatre qui pourra traiter et compenser les altérations », les auteurs proposent un « changement de paradigme » avec une « prise en charge anticipée ». L’idée est de « bloquer de manière transitoire les voies de communication entre le système immunitaire et le cerveau pour éviter une suractivation neuronale pathologique induite par le système inflammatoire », indique le chercheur.

Une des démarches consiste à « protéger le cerveau en le préservant d'une suractivation qui pourrait s'imprimer de manière durable dans les circuits. Par des traitements neuroprotecteurs administrés pendant l'épisode inflammatoire, on peut éviter que le cerveau ne soit endommagé par les signaux inflammatoires », poursuit-il. Selon les observations des chercheurs, la mise sous silence, « transitoire » pendant la phase aiguë et « ciblée » sur la sous-population neuronale activée, par une approche pharmacogénétique virale, ou avec le médicament antiépileptique et neuroprotecteur levetiracetam, a empêché le développement ultérieur de comportements anxieux.

Un essai contrôlé randomisé sera prochainement lancé pour évaluer cette approche et en définir les modalités : Quand déclencher le traitement ? Pour quelle durée ? Mais la découverte pourrait avoir une autre application pratique, estime Gabriel Lepousez : « Face à un patient dépressif, il apparaît donc intéressant pour les psychiatres de retracer l’historique inflammatoire du patient pour mieux diagnostiquer la forme de dépression et peut-être identifier la prise en charge la plus adaptée. »